羰基自由基是一类活性中间体，其可以发生偶联反应来实现C-C键的构建。早期的研究通常使用强金属还原剂来实现羰基的还原，因此限制了其应用。此外，利用SmI2、光催化、电催化等方法也可以实现羰基自由基的生成。特别是Xia和Findlater课题组分别实现了羰基化合物的芳基化反应。然而，这些反应通常仅仅局限于苯腈作为偶联试剂发生反应。最近，Nagib课题组利用醛和乙酰碘合成了α-乙酰氧基碘化物。其C-I键可以在蓝光照射下与Mn2(CO)10发生单电子转移形成羰基自由基（Figure 1A）。
基于上述研究，作者设想是否可以利用α-乙酰氧基卤化物来一步实现保护的醇的合成。虽然目前可以利用酮还原成醇后发生酯化或者醛的亲核加成来实现保护的醇的制备，但是均具有一定的局限性。因此，作者希望可以利用镍催化α-乙酰氧基卤化物的还原偶联反应来实现保护的醇的制备（Figure 1B）。而实现此类还原偶联的关键NiI中间体可以通过Mn/Zn等还原剂还原、光催化、电催化等策略实现（Figure 1C）。然而到目前为止，并没有一篇研究报道同时将这三种反应策略应用于同一个转化，主要是由于每一种策略均需要精准调控其催化体系和各个反应参数。最近，沙特阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）Huifeng Yue和Magnus Rueping课题组报道了镍催化α-乙酰氧基卤化物与芳基卤化物、烯基卤化物、炔基卤化物和酰氯的还原偶联反应，一步实现了一系列保护的醇和α-乙酰氧基酮的合成。反应分别采用Mn还原、光催化、电催化以及机械化学策略分别实现了此还原偶联过程。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202204212上（Figure 1D）。
（图片来源：Angew.
Chem. Int. Ed.）
作者首先以芳基碘1a和α-乙酰氧基碘2a作为模板底物进行条件筛选（Figure 2）。通过一系列条件筛选，得出最优反应条件：1）Mn作为还原剂：Ni(OAc)2（10 mol%）, L6（10 mol%）, Mn（2.0 equiv）,
DMA, 室温, 16 h（Figure 2，entry 15）；2）光催化：NiCl2·dme（10 mol%）, L6（10 mol%）, 3CzClIPN（5 mol%）,
HE（2.0 equiv）, nBu3N（5.0 mmol）, DMA, 室温,
440 nm Kessil PR160 blue LED, 16 h（Figure 2，entry 30）；3）电催化：NiCl2·dme（10 mol%）, L6（10 mol%）, nBu4NPF6（4.0 equiv）, DMA, 8 mA, 铁棒（4 × 50 mm）作阳极, 泡沫镍（20
× 10 × 1 mm）作阴极, 室温, 16 h（Figure 2，entry 35）。
（图片来源：Angew.
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随后，作者对此合成方法的底物范围进行探索。作者首先分别对Mn作为还原剂时芳基碘化物（Figure 3）和α-乙酰氧基卤化物（Figure 4）的底物适应性进行探索，实验结果表明反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。除此之外，反应对一系列生物活性分子骨架也具有较好的兼容性。
（图片来源：Angew.
Chem. Int. Ed.）
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接下来作者探索不同亲电试剂对此转化的兼容性。实验结果表明反应可以对烯基溴化物、炔基溴化物、芳基或烷基酰氯化物等不同亲电试剂具有较好的兼容性（Figure 5）。
（图片来源：Angew.
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随后作者分别对此转化的光催化反应体系（Figure
6）和电催化反应体系的底物适应性进行探索（Figure 7）。实验结果表明，反应同样具有较好的底物适应性和官能团兼容性。
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为了证明此反应的实用性，作者进行了一系列应用探索（Figure 8）。首先，作者利用球磨技术，仅仅使用了3.0当量DMA作溶剂，5分钟即实现了芳基碘化物与α-乙酰氧基碘化物的偶联（Figure
8A）。利用体系内原位生成α-乙酰氧基碘化物的方法仍可以以71%的产率得到相应的偶联产物（Figure 8B）。此外，此反应还可以放大量至克级规模而产率不受影响（Figure 8C）。值得注意的是，合成出的产物16还可以经历芳基化和烯丙基化等合成转化以整体53%的产率得到产物18（Figure 8D）。以上实验均表明此合成策略具有较好的实用性。
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为了进一步探索反应机理，作者进行了一系列控制实验（Figure 9）。当反应中加入3.0当量自由基捕获剂TEMPO时，反应被完全抑制（Figure 9A）。当使用环丙基取代的底物19参与反应时以62%的产率得到了开环产物20（Figure 9B）。当反应中加入3.0当量1,1-二苯基乙烯时可以以4%的产率观察到自由基捕获产物21（Figure 9E）。以上实验结果均表明反应中包含自由基中间体。此外，CV（cyclic voltammetry）实验表明α-乙酰氧基碘化物 2a的还原电位为 -0.99 V vs. SCE。此数值与能够被NiI中间体还原形成烷基自由基的吡啶盐的还原电位非常接近（-1.0 V vs. SCE）（Figure 9C）。Hantzsch酯（HE）、三正丁基胺、α-氧溴化物与3CzClIPN（0.1 M
in DMA）的发光淬灭实验表明在光催化反应中，激发态的光催化剂可以氧化Hantzsch酯（Figure 9D）。
最后，基于上述实验结果以及DFT计算结果（Figure 10），作者提出了此反应可能的催化循环（Figure 9F）：首先，NiI-X 中间体A与芳基卤化物发生氧化加成（16.3
kcal mol-1）形成NiIII中间体B；随后NiIII中间体B经历与另一个NiI中间体A发生归中得到NiII中间体C1（12.2 kcal mol-1）；接着NiII中间体C1可以进一步被Mn还原得到NiI中间体D，其随后通过攫取卤原子（12.3 kcal mol-1）和自由基加成（7.6 kcal mol-1）得到NiIII中间体E；最后中间体E经历还原消除得到偶联产物并再生NiI物种A。
（图片来源：Angew.
Chem. Int. Ed.）
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沙特阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）Huifeng Yue和Magnus
Rueping课题组利用Mn还原、光催化、电催化以及机械化学策略分别实现了镍催化α-乙酰氧基卤化物与芳基卤化物、烯基卤化物、炔基卤化物和酰氯的还原偶联反应，一步实现了多种保护的醇和α-乙酰氧基酮的合成。反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。控制实验和DFT计算表明反应包含NiI中间体。此方法的发展为醇类衍生物的合成提供了新的思路和策略。
Reductive Cross-Coupling of α-Oxy
Halides Enabled by Thermal Catalysis, Photocatalysis, Electrocatalysis, or
Mechanochemistry
Chen Zhu, Shao-Chi Lee, Haifeng Chen,
Huifeng Yue,* and Magnus Rueping*Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202204212
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