最近，美国波士顿大学（BU）的John A. Porco, Jr.课题组报道了asnovolins类和相关螺杂萜类（spiromeroterpenoids）天然产物的统一式不对称全合成，所合成的天然产物包括以下五个：asnovolin
A、E、J和simplicissin、chermesin
B。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/ jacs.2c05366）。
（Figure 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
3,5-二甲基苔色酸（3,5-Dimethylorsellinic
acid, DMOA）衍生的杂萜类天然产物具有复杂的分子结构和多样化的生物活性。螺杂萜类（spiromeroterpenoids）天然产物与桥接或稠合的杂萜类天然产物相比，具有独特的螺环结构和含多种氧化态的萜片段和聚酮片段（Figure 1A VS Figure 1B）。1984年，螺杂萜类天然产物fumigatonin（4）被分离出来。在随后的年代里，更多螺杂萜类天然产物被分离出来，包括simplicissin（1, 1997）、novofumigatonin（5, 2006）、chermesins A−D和asnovolins A−F（2016）、fusariumins A（6）和B（2018）。生物活性方面，simplicissin（1）是一种花粉生长活性抑制剂，chermesin B（2）具有抗菌活性，asnovolin E（3）可抑制新生儿真皮成纤维细胞纤连蛋白的表达。2018年，Abe课题组在novofumigatonin（5）的生物合成报道中，发现了新的螺杂萜类化合物asnovolins H、I、J和fumigatonoids A、B、C。目前，已完成桥接或稠合的杂萜类天然产物以及芳环类螺杂萜类天然产物的全合成（Figure 1B、1C）。相比这类分子，Figure 1A中列出的螺杂萜类天然产物具有更复杂的分子结构，新增的C1′位季碳立体中心、相反立体构型的螺杂环立体中心、热不稳定的直列型C12位甲基以及全取代二烯酮或环己酮片段使得该类分子的全合成具有更大的挑战性（Figure 1D）。已报道全合成工作中采用酸促环化反应构建螺杂环，但由于存在Fürst-Plattner限制只能得到非理想的平伏型C12位甲基和螺杂环立体中心（Figure 1E），无法用于Figure 1A中列出的螺杂萜类天然产物的全合成。美国波士顿大学（BU）的John A. Porco, Jr.课题组在2019年报道了该类螺杂萜类天然产物的生物合成（Figure
2），但所用酶具有局限性，只能合成asnovolin H（13），因此该课题组决定利用化学方法来实现该类分子的统一式全合成。其计划采用的逆合成策略如Figure 3所示，以已知物25为原料制备碘化物23，以(R)-香芹酮24为原料制备十氢化萘片段22；22和23经偶联反应得到化合物21，21经氧杂Michael加成反应构建螺杂环得到关键前体20；最后20经D环官能团化得到asnovolin
A（19）。作者希望以此为突破口实现该类天然产物的统一式全合成。
（Figure 2, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
（Figure 3, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
关键前体的合成（Schemes 1-2, Figure
4）：
（Scheme 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
为了合成关键前体，作者首先需大规模制备片段22和23。如Scheme 1所示，以已知物26为原料，经三氟甲磺酰化/SN2反应和Luche还原可以克级规模制备片段23。以(R)-香芹酮24为原料，利用已知的6步反应可以克级规模制备片段22。对于关键的阴离子偶联反应，作者经过细致的条件筛选，得出如下操作：碘化物23在-78 ℃下先加入1当量正丁基锂再加入2.5当量叔丁基锂，-78 ℃下反应10分钟后升至室温继续搅拌15分钟消耗完多余的叔丁基锂，得到所需双阴离子亲核试剂；再加入片段22继续反应即可以83%的产率得到偶联产物28。28不稳定容易分解，为此作者直接用二氧化锰氧化，经烯丙醇氧化/氧杂Michael加成反应构建螺杂环，得到化合物20。由于C13位甲基的位阻影响，新构建的螺杂环C9位立体构型和天然产物一致。接着，为了构建C12位直立型甲基，作者尝试了许多烯烃还原方法，最终利用Baran组报道的铁催化HAT还原反应条件，高产率地得到理想产物29。29的C12位甲基立体构型和天然产物一致，同时也能够保持C6′甲基立体构型。作者利用氘标记实验（Scheme 2）和计算化学研究（Figure 4）得出该反应可能机理是：通过椅式构型A转化成船式构型B，B经1,6-氢迁移转化得到理想产物。该机理能够解释C6′甲基立体构型保持住的原因。29经Eschenmoser亚甲基化反应转化成环外烯酮化合物30。30容易经杂D-A反应发生二聚，但可以保存在非酸性溶剂中。作者尝试了许多烯烃异构化反应条件，但都未能以较好的产率将30转化成环内烯酮化合物31，因此后续调整了31的合成策略（Scheme 3）。
（Scheme 2, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
（Figure 4, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
五个天然产物的全合成（Scheme 3, Figure
5）：
（Scheme 3, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
以关键前体29为原料，作者尝试完成螺杂萜类天然产物的统一式全合成。如Scheme 3所示，作者首先调整了环内烯酮31的合成方法，通过IBX氧化去饱和化-碘代-Suzuki偶联3步反应，以较高的总产率得到31。作者尝试利用IBX氧化进一步去饱和化，但未能成功，因此改用苯亚硒酸酐方法去饱和化，再酸化水解脱乙二醇保护基，得到天然产物chermesin B（2）。31在碱性条件下和氰基甲酸甲酯（Mander试剂）反应，得到化合物34（X-ray）。34经脱乙二醇保护基和Baeyer−Villiger氧化转化成天然产物asnovolin A（19）。19经对甲苯磺酸促进的内酯开环消除转化成天然产物asnovolin E（3）。同时，31也可以经去饱和化-脱乙二醇保护基和立体选择性的Meerwein−Ponndorf−Verley还原，转化成天然产物simplicissin（1）。对于立体选择性的Meerwein−Ponndorf−Verley还原反应，作者认为是通过六元环状过渡态TS3在羰基的β面发生加氢还原反应。从α-面还原会受到异丙基、C1-H、C5-H、C7'-Me和螺环间的空间相互作用影响。总之，以关键前体29为原料，作者实现了五个螺杂萜类天然产物的统一式全合成。
（Figure 5, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
总之，Porco课题组成功完成了5个螺杂萜类天然产物的统一式不对称全合成。所用关键转化包括：1）空间位阻控制的双阴离子偶联反应；2）烯丙醇氧化/氧杂Michael加成反应构建螺杂环；3）立体选择性的HAT还原构建直立型甲基；4）后期去饱和化、氧化、还原等官能团化反应。
Unified, Asymmetric Total
Synthesis of the Asnovolins and Related
Spiromeroterpenoids: A
Fragment Coupling Approach
Feng Yang and John A. Porco,
Jr.*J.
Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c05366
CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。