【有机】Magnus Rueping课题组：光/钯共催化亚胺的还原烷基化反应

烷基胺是一类重要的结构骨架，其广泛存在于药物和天然产物中。因此，发展简洁、高效、绿色的合成方法实现其合成具有重要意义。在现有的合成方法中，利用亚胺与烷基金属物种反应是最直接的合成手段。但是由于烷基金属物种对水敏感以及亚胺不稳定等问题，使得反应必须要在严格无水的条件下进行，因此限制了其在有机合成中的应用。除此之外，基于自由基机理的亚胺烷基化反应是另一种合成烷基胺的手段。其通常利用Et₃B/O₂或强金属还原剂与烷基碘化物作用产生烷基自由基。但是此类反应通常具有反应条件苛刻和官能团兼容性差等不足（Figure 1a）。最近，利用可见光催化亚胺的还原烷基化反应由于具有反应条件温和等优点而得到了广泛的关注。然而，目前发展出的方法通常需要使用相对较贵的烷基自由基前体来实现反应，并且只能实现杂原子α位的官能团化（Figure 1b）。因此，利用廉价易得的起始原料，在温和的条件下发展出通用性较好的亚胺还原烷基化体系仍需要进行探索。近些年，利用可见光介导的激发态钯催化的合成转化得到广泛关注。其可以克服在两电子钯催化反应中如：三级烷基卤化物氧化加成困难、烷基钯中间体会发生快速质子化、易于发生β-H消除等诸多困难。Gevorgyan, Shang和Fu, Glorius, Rueping等课题组在此领域分别作出了杰出的贡献。然而，大多数反应仅涉及Pd^I/烷基自由基物种与C=C双键的加成。而利用Pd^I/烷基自由基物种与极性C=N双键的加成却未有报道。最近，阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）Magnus Rueping课题组发展了光/钯共催化亚胺与烷基溴化物的还原烷基化反应。该反应使用廉价易得的烷基溴化物作为烷基自由基前体，在温和条件下即可实现一系列烷基胺的合成。相关成果发表在Chem. Sci. 2022，DOI: 10.1039/d2sc02363f上（Figure 1c）。

（图片来源：Chem. Sci.）

为了实现设想的反应过程，作者利用亚胺1a和环己基溴2f作为模板底物进行反应尝试和条件筛选（Table 1）。当使用Pd(OAc)₂（10 mol%），PPh₃（100 mol%），Cs₂CO₃（2.0 equiv），在 DMSO（0.1M）中，蓝光照射下室温反应24小时，可以以85%的分离产率得到产物3f（Table 1，entry 11）。

（图片来源：Chem. Sci.）

在得到最优条件后，作者分别对烷基溴化物2和亚胺1的底物范围进行探索（Table 2）。实验结果表明反应的底物适应性较好，并且可以兼容诸如甲基、甲氧基、卤素、三氟甲基、酯基、硫醚等多种官能团。随后，作者尝试利用醛和胺现场生成亚胺来实现此转化，反应同样可以以较好的产率实现产物3f, 4g和4o的合成。因此，此转化可以不需要预先合成亚胺就可以通过三组分反应来实现，相对于其他方法具有更大的优越性（Figure 2a）。

（图片来源：Chem. Sci.）

为了深入探索反应机理，作者进行了多种控制实验（Figure 2）。首先，自由基捕获实验和自由基钟实验表明反应中包含单电子转移机理（Figure 2a）。随后，作者利用SSPL和TRPL淬灭实验来探索^*Pd与烷基溴化物的光诱导SET过程（Figure 2b , 2c）。这两个实验结果均显示出线性相关，说明钯和烷基溴化物之间的淬灭过程是动态的而非静态的（Figure 2d）。最后，基于上述实验结果和文献报道，作者提出了此转化可能的反应机理：首先，原位生成的Pd⁰络合物受到可见光的激发生成三线态^*Pd⁰L₃物种，其含有一个空配位，与烷基溴化物结合产生烷基自由基Pd^I中间体；随后烷基自由基与亚胺加成形成N自由基中间体9，而后9与Pd^I中间体结合生成Pd^II中间体10；最后10经历质子化过程得到最终产物3。并且作者通过实验证实体系此反应所需的质子和氧均来自于现场生成的CsHCO₃，而非反应中的溶剂DMSO（Figure 2f）。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：

阿卜杜拉国王科技大学（KAUST）Magnus Rueping课题组发展了可见光介导、钯催化亚胺的还原烷基化反应。反应利用廉价易得烷基溴化物作为烷基自由基前体，在温和条件下实现了一系列烷基胺的合成。此反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性，并且可以兼容醛、胺（现场生成亚胺）和烷基溴化物的直接三组分反应，具有较好的应用价值。

论文信息：

Excited-state palladium-catalysed reductive alkylation of imines: scope and mechanism†

Rajesh Kancherla,^‡ Krishnamoorthy Muralirajan^‡ and Magnus Rueping*

Chem. Sci. DOI: 10.1039/d2sc02363f

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