【有机】Au(I)-催化的不对称氢芳基化-Nazarov环化串联反应：手性环戊烯酮衍生物的合成

环戊烯酮是合成多种重要生物活性分子的功能性骨架，而Nazarov环化反应是合成环戊烯酮最直接和常用的合成方法。不对称Nazarov环化反应一般是通过Lewis酸、手性有机催化剂或两种金属Lewis酸和有机催化剂协同活化两个α位均有取代基的二乙烯基酮来实现的（Scheme 1a）。直到最近，List课题组才报道了Brønsted酸催化简单的非活化α-甲基取代的二乙烯基酮的不对称Nazarov环化反应（Scheme 1b）。西班牙布尔戈斯大学Roberto Sanz课题组发现Au(I)-催化双炔酮的反应会经历anti-Michael水解和endo-环化串联过程生成呋喃衍生物（Scheme 1c）。受到该报道的启发，Roberto Sanz课题组成功实现了Au(I)-催化炔基烯酮的不对称氢芳基化-Nazarov环化串联反应，并能以高收率和对映选择性得到环戊烯酮衍生物（Scheme 1d）。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202207406）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者猜测可能的反应机理（Scheme 2）：在XPhosAuCl和AgBF₄的催化作用下，炔基烯酮1a首先会发生anti-Michael氢芳基化作用生成类似A这种烯基-Au(I)中间体，然后A再发生Nazarov环化反应，能以高收率得到环戊二烯[c]色烯酮2a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以炔基烯酮1a为模板底物，通过对催化剂、配体以及溶剂等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：以3 mol% L1(AuCl)₂和6 mol% AgOTf为催化剂，以DCE为溶剂，在室温条件下反应3 h，能以80%的收率和96%的对映选择性得到产物2a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者对底物中的芳基部分进行了考察（Scheme 3）。炔基烯酮的芳基部分含各种含烷基、芳基或烷氧基等取代基时，该反应均能正常进行，并能以高收率和对映选择性得到相应产物。其中，产物2d的绝对构型通过X-单晶衍射确定。此外，相同条件下，(Z)-1a（Z/E比为6/1）只能以68%的对映选择性得到相反构型的产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对底物中的β-取代基部分进行了考察（Scheme 4）。无论R¹取代基为各种吸电子或给电子取代的苯基、杂芳基、含烯烃等官能团的取代基，还是各种位阻的烷基和含官能团的烷基，该反应均能较好地适应反应条件，并能以良好的收率和良好至优异的对映选择性得到相应产物。此外，α,β-二取代的炔基烯酮也能发生反应，并能以良好的收率、对映选择性以及中等的非对映选择性得到相应产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还考察了其它含炔基的芳基化合物（Scheme 5）。最优条件下，磺胺衍生物4a和硫化物4b不能发生反应。若将底物中的连接部分-O-CH₂-换成-OC(Me)₂−，烯炔酮5能较好地发生反应，并能以良好的收率和对映选择性得到环戊烯酮6；若将将底物中的连接部分换成-CH₂-CH₂-，酮7也能正常进行，并转化为产物8，但该产物的对映选择性几乎为0。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明反应的应用潜力，作者进行了放大反应和衍生反应（Scheme 6）。使用1 g的1a，反应仍能正常进行且产物的对映选择性仅略有下降。通过重结晶，2a的对映选择性能达到99%。此外，在PCC作用下，2a可转化为香豆素衍生物9a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明反应机理，作者进行了对照实验（Scheme 7）。在最优反应条件下，二烯基酮10d不能发生反应，该结果表明游离色烯衍生物10不是反应的中间体。基于该结果，作者推测可能的反应机理如下（Scheme 7）：首先，金络合物1-[AuL*]活化炔烃1发生anti-Michael氢芳基化作用生成阳离子中间体I；随后，质子转移至羰基上，1中芳基部分恢复芳香性，并形成中间体II；II可进一步发生Nazarov环化反应生成中间III，该步骤为反应的对映选择性决定步骤；此外，II还可发生脱金属过程转化为副产物10；最后，III发生去金属化和异构化得到产物2。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：西班牙布尔戈斯大学Roberto Sanz课题组成功实现了手性Au(I)-双膦络合物催化炔基烯酮的不对称氢芳基化-Nazarov环化串联反应，并能以高收率和高对映选择性得到一系列环戊烯酮衍生物。

论文信息：

Asymmetric Gold(I)-Catalyzed Tandem Hydroarylation−Nazarov Cyclization: Enantioselective Access to Cyclopentenones

Marta Solas, Samuel Suárez-Pantiga and Roberto Sanz*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202207406

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