最近，美国斯克利普斯研究所余金权课题组报道了一种新的双环[3.2.1]内酯合成方法，并成功拓展至双环[4.2.1]内酯的合成以及天然产物cochlactone A核心骨架的构建。该方法是以C−H活化为关键策略，通过钯催化的串联β‑C(sp3)−H烯烃化/内酯化反应，将含烯烃片段的链状游离羧酸转化为双环[3.2.1]内酯。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04195）。
双环[3.2.1]内酯是存在于picrotoxinin（1）、dendrobine（2）和cochlactone A（3）等天然产物中的一类重要片段（Figure 1A）。该片段的传统合成方法是通过带羧酸基团的六元环化合物经卤内酯化或还原-内酯化反应合成（Figure 1B）。但这类传统方法会引入多余的杂原子基团，后期需要额外的反应除去，存在一定的局限性。分子内C−H烯烃化反应有望解决这一问题。然而，已报道的分子内C−H烯烃化反应主要应用于C(sp2)−H活化，也存在一定的局限性，例如Stoltz组在2004年报道的分子内Fujiwara−Moritani烯烃化反应只能应用于富电子芳烃（Figure 1C）。最近，余金权课题组解决了这一问题，首次利用分子内C(sp3)−H活化策略合成双环[3.2.1]内酯。其详细合成思路如Figure 1D所示，含烯烃片段的链状游离羧酸6在钯催化剂催化下发生羧酸导向的β‑C(sp3)−H活化得到二价钯烷基络合物7；7发生烯烃迁移插入得到二价钯烷基络合物8；8再发生β‑H消除和内酯化即可得到双环[3.2.1]内酯9。该反应存在较大的挑战性，例如反应中碳碳双键（C(sp2)−H）会和羰基β位甲基（C(sp3)−H）发生竞争。
（Figure 1，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
作者首先以10a为底物开展串联β‑C(sp3)−H烯烃化/内酯化反应条件筛选，以得到双环[3.2.1]内酯11a。在反应条件筛选中，主要筛选了催化剂、配体、氧化剂、碱和溶剂（详见Table S1-S4），其中配体影响最大。如Scheme 1所示，作者首先尝试了已被证明为优秀C(sp3)−H活化配体的氨基酸类配体L1，能够以43%的中等产率得到产物11a。采用吡啶类配体L2-L3或单保护基的氨基乙基胺类配体L4，无法提高反应产率。采用双齿噁唑啉类配体L5或单齿吡啶酮类配体L6，则会降低反应产率。最后，作者发现采用硫醚类配体L7能够以87%的高产率得到理想产物，从而得到最优反应条件。
（Scheme 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
作者接着以Scheme 1优化出的反应条件开展底物拓展研究。首先对含不同烯烃片段的羧酸10开展底物拓展研究。如Scheme 2所示，烯烃片段带酯基、酰胺基以及其它吸电子基团的羧酸10参与的反应，都能以良好的产率得到对应产物11a-11m，其中：1）含烷基或甲氧基乙基醚的丙烯酸酯参与的反应，能以72%-83%的产率得到对应产物11a-11f；2）含甲基酮、氰基、磷酸酯的羧酸参与的反应，能以82−88%的高产率得到对应产物11g-11i；3）含叔酰胺的羧酸参与的反应，可能因为酰胺基团吸电子能力比酯基低导致产率稍微降低，但仍能以中等产率得到对应产物11j-11l；4）含砜基的羧酸参与的反应，能以78%的产率得到对应产物11m（X-ray）。
（Scheme 2，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
作者接着对含不同R1基团或X基团的羧酸12开展底物拓展研究。如Scheme 3所示，1）R1为烷基的底物参与的反应，能以60%-74%的产率得到对应产物13a-13e；2）R1为氢的底物参与的反应，即使提高催化剂和配体当量，也只能以27%的产率得到对应产物13f（可能是因为缺乏偕二甲基效应）；3）R为醚类基团、苯基、吡啶基、吲哚基的底物参与的反应，都能以中等产率得到对应产物13g-13m；4）特别的是，X为O或NTs的羧酸底物参与的反应，能以良好产率得到对应四氢吡喃产物13n和哌啶产物13o。
（Scheme 3，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
接着，作者尝试研究羧酸上碳碳双键Z/E构型对反应的影响。如Scheme 4A所示，通过RCM反应得到的羧酸(E)-10c和通过Still-Gennari烯烃化反应得到的羧酸(Z)-10c参与的反应，都以高产率得到相同产物11c，这证明羧酸上碳碳双键Z/E构型对反应没有影响。同时，作者还尝试应用该方法得到其它含不同数目中间碳环的内酯产物。如Scheme 4B所示，减少一个碳原子的羧酸底物参与的反应，因为插入过程中烷基钯络合物空间张力增大，只能以13%的低产率得到双环[2.2.1]内酯14；增加一个碳原子的羧酸底物参与的反应，则能以81%的高产率得到双环[4.2.1]内酯15；增加两个碳原子的羧酸底物参与的反应，未能得到双环[5.2.1]内酯16。
（Scheme 4，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
最后，作者尝试应用该反应作为关键反应合成天然产物cochlactone A的核心骨架。如Scheme 5所示，化合物17经两次烷基化反应-臭氧氧化裂解-Michael加成-Robinson环化-皂化共6步反应得到关键前体22和23的混合物。该混合物在标准的串联β‑C(sp3)−H烯烃化/内酯化反应条件下，能以52%的产率得到天然产物核心骨架6,6,5-三环内酯24，证明了该反应在天然产物合成方面的应用价值。
（Scheme 5，来源：J.
Am. Chem. Soc.）
总之，余金权课题组利用串联β‑C(sp3)−H烯烃化/内酯化反应实现双环[3.2.1]内酯的便捷合成，并可应用于双环[4.2.1]内酯以及天然产物cochlactone A核心骨架的合成。该反应具有底物普适性好、官能团兼容性好的优点，在天然产物全合成和活性化合物库合成方面具有潜在的应用前景。
Pd(II)-Catalyzed Synthesis of Bicyclo[3.2.1] Lactones via
Tandem Intramolecular β‑C(sp3)−H Olefination and Lactonization of Free Carboxylic Acids
Martin Tomanik,‡ Shaoqun Qian,‡ and
Jin-Quan Yu*J.
Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04195
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