【有机】JACS：硫叶立德的新作用--Z/E选择性烯烃化醛和磺酰亚胺

导读：

最近，奥地利维也纳大学Nuno Maulide课题组报道了一种新的烯烃化反应——硫脲类硫叶立德试剂和醛或磺酰亚胺反应，其能够选择性生成Z或E型烯烃。该反应有助于改变传统上磷叶立德和硫叶立德具有不同反应活性的二元化思维。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c05637）。

背景介绍（Figures 1-2）：

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

烯烃是天然产物和化工原料中普遍存在的官能团。鉴于烯烃化学空间存在结构多样性和电子效应多样性的特点，目前还没有一种通用的合成方法，因此发展和补充烯烃合成方法仍然具有重要的研究意义。Wittig反应是一种经典的烯烃合成方法，羰基化合物通过和磷叶立德反应转化成烯烃和三苯氧磷（Figure 1A）。相反，Corey−Chaykovsky反应中硫叶立德和羰基化合物反应则会得到环氧化物。在这个反应中，硫叶立德表现出和磷叶立德不同的反应活性，主要是受到硫的低亲氧性、硫鎓基团的良好离去性和动力学因素影响。在1976-1978年间，Burgess等人报道苯甲醛和硫脲类化合物1反应会生成1:1的烯烃化物2和环氧化物3（Figure 2A）。奥地利维也纳大学Nuno Maulide课题组继续研究了该反应，发现2-萘甲醛和硫脲类化合物1反应，除了得到烯烃化产物2b外，并没有得到环氧化物3，而是得到环硫化物4（Figure 2B）。受次启发，作者发展出一种新的烯烃化合成方法。硫脲类硫叶立德试剂和醛或磺酰亚胺反应，能够选择性生成Z或E型烯烃（Figure 1B）。

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选（Table 1）：

以2-萘甲醛为底物，作者开始烯烃化反应条件筛选。由于硫脲的溴代物在醚类溶剂中溶解性差，作者改用溶解性良好的双三氟甲磺酰亚胺盐（NTf₂）硫脲化合物作为硫叶立德试剂。如Table 1所示，作者首先筛选了Et₃N、DBU、LDA、BTMG（2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍）这四个碱，发现BTMG作碱时，反应产率和E/Z选择性最好（entry 4）。作者换用N上基团位阻更大的硫脲5b和5c尝试烯烃化反应，发现5c是最好的硫叶立德试剂，能够以92%的高产率得到单一的Z型烯烃产物Z-2b （entry 6），从而得出最优反应条件。

（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展（Figures 3-4）：

以Table 1中优化出的反应条件，作者开展底物拓展研究。首先研究了不同醛和硫叶立德间的Z型烯烃化反应，并同经典的Still-Gennari烯烃化反应进行Z/E选择性对比。如Figure 3所示，含芳基、杂芳基、二茂铁、脂肪基的醛以及活性药物分子都能和硫脲类硫叶立德试剂反应，以良好的产率和选择性生成Z型烯烃产物。其中：1）含不同取代基的苯甲醛、杂芳基甲醛参与的反应，都能以高产率和>20:1的Z/E选择性得到对应烯烃产物2a-2h；对乙酰基苯甲醛参与的反应，则选择性地在醛羰基位发生烯烃化，得到对应产物2i；和Still-Gennari烯烃化反应对比可以发现，该方法有更高的Z/E选择性；2）二茂铁甲醛、脂肪醛和烯醛参与的反应，也能以良好的产率和较高的Z/E选择性得到对应产物2j-2u；其中来自手性源的醛参与的反应，反应后未消旋（2n）；3）降压药氯沙坦（losartan）参与的反应，能以良好的产率和Z/E选择性得到对应产物2v；令人惊喜的是，含多个裸露羟基、三级氨基、1,3-二烯、糖苷基团的螺旋霉素（spiramycin）也能参与反应，以61%的产率和6:1的Z/E比得到产物2w，证明该烯烃化方法具有重要的应用价值；4）该方法也适用于克级规模反应，产物2b的产率和Z/E选择性都未受到影响；同时，硫脲上的甲酯基为其它酯基时也能以高产率和高Z/E选择性得到对应产物2x-2z。

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

已报道的文献显示N-对甲苯磺酰亚胺和硫叶立德间会发生类Corey−Chaykovsky反应，得到氮杂环丙烷化合物。但作者研究发现，N-对甲苯磺酰亚胺和硫脲类硫叶立德试剂1反应，可以选择性生成E型烯烃。相关底物拓展如Figure 4所示：1）R基团为含不同取代基的芳基、吡啶基、噻吩基的N-对甲苯磺酰亚胺参与反应，都能以较高的产率和>20:1的E/Z比得到对应产物2a和6a-6h；2）硫脲化合物上R’基团为其它酯基、酮、酰胺、芳基、甾体化合物时，也都能以较高的产率和>20:1的E/Z比得到对应产物6i-6n和6p；当R’为氰基时，对应产物6o的产率和选择性较差。

（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理研究（Figures 5-7）：

（Figure 5，来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者开展反应机理研究，首先尝试通过实验现象推测可能的反应机理。Figure 5A实验显示反应未得到副产物8，因此可以排除类Wittig反应机理。Figure 5B实验显示反应中得到副产物硫脲、元素硫S₈以及环硫化物4b，且4b在碱性条件下会转化成烯烃2b和元素硫S₈。因此作者认为该反应可能是通过先生成环硫化物然后脱硫的过程得到最终产物烯烃。为了更深入了解反应机理，作者进行了DFT计算化学研究，得出如Figure 6所示能量分布曲线图。在Figure 6A中，醛和硫叶立德9发生不可逆的类[3+2]环加成反应，得到中间体Ald-Z-B（major，所需活化能低）和Ald-E-B（minor），这两中间体再发生类S_N2反应断裂C-O键，即可得到环硫化物Ald-Z-C（major）和Ald-E-C（minor），该反应受动力学控制。在Figure 6B中，受位阻影响，N-对甲苯磺酰亚胺和硫叶立德11是通过分步反应得到中间体TsI-E-D（major）和TsI-Z-D（minor），这两中间体再发生类S_N2反应断裂C-O键，即可得到环硫化物TsI-E-E（major）和TsI-Z-E（minor）。TsI-E-E在热力学和动力学方面都更有利。同时，计算化学研究显示脱硫化过程在热力学是可行的。环硫化物脱硫化可以选择性生成对应构型的烯烃产物，这显示脱硫化具有立体专一性。1.2当量的碱中有1当量碱需要用于将硫脲化物转化成硫叶立德，因此只有0.2当量碱能够用在后期脱硫化反应。为此，作者提出如Figure 7所示脱硫化反应机理：首先在生成烯烃产物的过程中会得到BTMG-硫加合物14，14进一步和环硫化物发生迭代反应生成BTMG-多硫加合物15，最后15释放出BTMG和S₈终止反应。计算化学显示，从动力学和热力学角度来说，释放出S₈比释放出S₂更有利于终止反应。

（Figure 6，来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Figure 7，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，Maulide课题组报道了一种硫叶立德参与的烯烃合成方法，为烯烃合成库增添了一种新的方法，有助于复杂分子的合成和后期修饰以及传统思维的改变。希望作者能进一步解决硫叶立德和酮羰基的反应问题。

论文信息：

Direct Stereodivergent Olefination of Carbonyl Compounds with Sulfur Ylides

Jérémy Merad,^∥ Phillip S. Grant,^∥ Tobias Stopka,∥ Juliette Sabbatani, Ricardo Meyrelles, Alexander Preinfalk, Ján Matyasovsky, Boris Maryasin, Leticia González, and Nuno Maulide*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c05637

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