近日，美国斯克里普斯研究所余金权课题组报道了一种单保护的胺乙基硫醚（MPathio）配体促进对甲苯磺酰基（Ts-或Tosyl-）保护脂肪族酰胺β-C(sp3)-H键的内酰胺化反应，从而合成了一系列β-内酰胺衍生物。该反应使用TBHP作为唯一氧化剂，具有反应条件温和、易于放大以及氧化剂和保护基团实用等特点。通过后期衍生化实验，作者合成了一系列生物学上重要的骨架，如β-氨基酸、γ-氨基醇和氮杂环丁烷衍生物。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202207354）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
自1928年通过Fleming发现青霉素以来，β-内酰胺在各类抗生素中广泛使用。尽管经典的β-内酰胺抗生素由双环组成，但单环β-内酰胺的变体（称为monobactams）同样显示出生物学活性（Scheme 1A）。在合成β-内酰胺的方法中，酰胺β-C(sp3)-H键的内酰胺化反应是一种合成β-内酰胺的新型路线，可使用普遍且廉价的脂肪族羧酸为底物（Scheme 1B）。2013年，史炳锋课题组报道了首例脂肪族酰胺的β-内酰胺化反应，其中使用双齿2-吡啶基异丙基（PIP）胺作为导向基团（DG）。对于β-内酰胺化反应的进一步研究主要集中在使用各种DGs和第一排过渡金属上。这些策略通常采用喹啉吡啶基-酰胺基的双齿DGs，从而促进环金属化和随后的C-N还原消除。最近，虽然已有相关配体促进β-内酰胺化反应的例子被报道，但使用简单单齿酰胺的方法尚未被研究。同时，上述使用双齿DGs的β-内酰胺化方法的实用性也存在一定的限制，如反应需使用银盐和苛刻的条件（微波或160 ℃）。
在过去二十年中，通过Pd(II)/Pd(IV)催化实现新的碳-碳和碳-杂键的构建发展迅速。其中，Pd(IV)最多可与六个配体配位，可参与还原消除，从而实现反应的多样性。长期以来，余金权课题组持续对Pd(II)/Pd(IV)催化领域中氧化剂进行研究，以促进困难的还原消除步骤，从而实现小杂环化合物的合成。最近，余金权课题组报道了首例游离羧酸β-C(sp3)-H键的内酰胺化反应，从而合成了一系列高张力的β-内酰胺衍生物。其中，使用TBHP作为氧化剂和β-氨基酸作为配体，对于促进选择性还原性消除至关重要。最近，余金权课题组报道了配体促进氨基酸衍生酰胺的γ-C(sp3)-H内酰胺化反应。该反应使用TBHP作为末端氧化剂，但配体对β-C-H键的内酰胺化却没有反应性。因此，使用实用的氧化剂，通过配体促进脂肪族羧酸衍生酰胺的β-内酰胺化反应，仍有待进一步的开发。
为了解决上述问题，余金权课题组使用基于常用的磺酰基的保护基团（Ts、Mbs、Ns、Cs、SES和Ms），实现了脂肪族酰胺β-C(sp3)-H键的内酰胺化反应，从而合成了一系列β-内酰胺衍生物（Scheme 1C）。其中，使用单保护的胺乙基硫醚（MPathio）配体对于反应至关重要，而使用廉价的TBHP可使该反应既实用又可放大。同时，通过后期衍生化实验，可合成一系列生物学上重要的骨架，如β-氨基酸、γ-氨基醇和氮杂环丁烷衍生物。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
反应配体的筛选（Table 1）。当以Ts保护的脂肪族酰胺1a作为底物，以Pd(CH3CN)2Cl2作为催化剂，L16作为配体，Cs2CO3作为碱，TBHP作为氧化剂，在TFE溶剂中反应，可获得β-内酰胺产物2a，分离收率为75%。
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底物范围的扩展（Table 2）。首先，当底物1中Ts改为Mbs、4-Ns、4-Cs、SES、Ms时，均可顺利反应，获得相应的产物2b-2f，收率为52-72%。其次，当底物1中R1与R2为各种烷基时，均与体系兼容，获得相应的产物2g-2y，收率为40-91%。值得注意的是，该反应具有良好的官能团耐受性，一些活性的基团，如卤素、酯基、醚等，均与体系兼容。其中，源自吉非贝齐（一种用于降低脂质水平的口服药物）的脂肪族酰胺1q，也以良好的收率获得相应的β-内酰胺产物2q。此外，通过该策略还可以52％的收率合成螺环β-内酰胺产物2z。
反应的优势。（1）使用廉价的TBHP作为唯一的氧化剂；（2）反应不受空气和水分的影响；（3）反应易于放大。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
实用性的研究（Scheme 2）。首先，使用NaOMe可获得β-氨基酯衍生物3a，收率为95%。使用LAH可获得γ-氨基醇衍生物3b，收率为97%。3b可进一步经Mitsunobu反应获得氮杂环丁烷衍生物3c，收率为79%。其次，在THF溶剂中使用TBAF对2e进行脱保护后，可获得游离胺化合物3d，收率为40％。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：美国斯克里普斯研究所余金权课题组开发了一种MPathio配体与钯催化体系，可实现N-Ts保护脂肪族酰胺β-C(sp3)-H键的内酰胺化反应，从而合成了一系列β-内酰胺衍生物。该反应使用TBHP作为唯一氧化剂，具有反应条件温和、易于放大以及使用实用的氧化剂和保护基团等特点。
Ligand-Enabled
β-C(sp3)−H Lactamization of Tosyl-Protected Aliphatic Amides Using a Practical
Oxidant
Zhe
Zhuang+, Shuang Liu+, Jin-Tang Cheng, Kap-Sun Yeung,
Jennifer X. Qiao, Nicholas A. Meanwell, and Jin-Quan Yu*Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202207354
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