【有机】余金权教授团队JACS：配体促进脂肪族羧酸的β,γ-脱氢反应一步合成β-亚烷基-γ-内酯

导读：

近日，美国Scripps研究所余金权教授团队报道了以廉价且丰富的游离脂肪族羧酸为底物，经串联脱氢-烯基化-内酯化反应，从而一步合成β-亚烷基-γ-内酯衍生物。其中，多种游离脂肪族羧酸，如异甜菊醇和大花酸（grandiflorolic acid）天然产物以及烯烃，均与体系兼容。此外，新型的双齿肟醚-吡啶酮和吗啉-吡啶酮配体对于反应至关重要，并且此类配体能够优先活化亚甲基的C-H键。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c04779）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文：

羰基化合物的去饱和化（desaturation）是有机化学中的一个重要转化过程。尽管在酮和醛底物的去饱和化领域已取得重大进展，但脂肪族羧酸的脱氢反应却很少被研究。2017年，Newhouse课题组报道了一种游离羧酸的α,β-去饱和化方法，其中使用烯丙基钯作为催化剂和乙酸烯丙酯作为化学计量氧化剂。2021年，余金权课题组报道了一种Pd^II-催化游离羧酸的α,β-脱氢反应，涉及β-亚甲基C-H键的活化（Science 2021, 374, 1281），合成了一系列α,β-不饱和羧酸或γ-亚烷基丁烯内酯（Scheme 1A）。其中，五元螯合配体L6优先活化C(sp³)-H键，而不是α,β-不饱和羧酸中间体的乙烯基C-H键。六元螯合配体L5促进串联的乙烯基C-H键活化并与炔基溴偶联。作者设想，这种β-C-H键活化促使α,β-脱氢的策略，是否可在无α-C-H键的情况下进行β,γ-脱氢，从而实现远程γ-亚甲基C-H键的官能团化反应。2008年，余金权课题组发现，在噁唑啉导向基团（DGs）和化学计量的钯存在下，可获得63%收率的β,γ-脱氢的配合物（Organometallics 2008, 27, 1667），但底物范围有限、反应效率低、需使用额外的DGs（Scheme 1B）。在此，余金权课题组报道了一种钯催化游离羧酸的串联β,γ-脱氢和的乙烯基C-H键的烯基化反应，合成了一系列β-亚烷基-γ-内酯衍生物（Scheme 1C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

2021年，余金权课题组使用五元螯合的吡啶-吡啶酮配体L6，实现了1-丙基环己烷-1-羧酸的β,γ-脱氢和随后的乙烯基C-H键烯基化反应，但收率仅为41%（Scheme 2）。通过对上述反应条件进行优化后，反应的收率仍然很低，并且其他环状羧酸（如环戊烷、环庚烷和环辛烷）和无环底物没有反应性。

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于是作者以1-甲基-1-环己烷羧酸1a作为模型底物，对反应的配体进行了大量的筛选（Table 1）。配体筛选结果表明，二齿肟醚-吡啶酮配体L9和吗啉-吡啶酮配体L15对于反应性以及亚甲基的选择性至关重要。

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在获得上述最佳反应条件后，作者首先对环状羧酸底物1的范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，一系列游离环状脂肪族羧酸，如具有六、七、八和十二元环的底物均与体系兼容，获得相应的稠合γ-内酯产物3a-3z，具有中等至良好的收率（45-82%）和良好的非对映选择性（高达>20/1）。但环戊烷底物1aa的反应性较低，仅获得20%收率的产物3aa。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对非环状羧酸底物4的范围进行了扩展（Table 3）。研究表明，一系列含有亚甲基C-H键的非环状羧酸均与体系兼容，以中等至良好的收率（34-74%）获得相应的γ-内酯产物5a-5l，且具有独特的亚甲基选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者以1a或1c作为模型底物，对烯烃的底物范围进行了扩展（Table 4）。研究表明，一系列不同取代的丙烯酸酯衍生物（2a-2h）和迈克尔受体（2i-2o），均可顺利进行反应，以良好的收率（54-84%）获得相应的β-亚烷基-γ-内酯产物6a-6o。

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作者对产物进行了衍生化实验，产物3c和5a可被进一步转化为几种结构不同的化合物，如7b与7d，从而进一步证明了反应的实用性（Scheme 3）。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了控制与H/D交换实验（Scheme 4）。对照实验表明，二齿肟醚-吡啶酮配体L9负责β,γ-脱氢和乙烯基C-H键的烯基化过程（eq 1和eq 2）。H/D交换实验表明：（1）甲基C-H键的活化是可逆的；（2）反应的化学选择性（亚甲基 vs 甲基）可能是由第二个乙烯基烯基化步骤决定的；（3）乙烯基C-H键的活化比甲基C-H键的活化更容易。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 5）。首先，Pd(OAc)₂与配体配位生成活性LPd^II(OAc)配合物，其可与1a反应生成中间体int-I。int-I经C(sp³)-H键的活化，生成中间体int-II。紧接着，中间体int-II经β-氢消除生成β,γ-脱氢产物int-III，它是一种可能的催化剂抑制剂。随后，通过AgI氧化剂再生Pd^II配合物int-IV后，二齿吡啶酮配体可促进int-IV C(sp²)-H键的活化生成乙烯基钯环中间体int-V。int-V通过烯基插入与丙烯酸酯偶联以生成中间体int-VI。最后，int-VI经非对映选择性Michael加成，从而获得稠合的γ-内酯产物3a。同时，通过AgI对Pd⁰的再氧化从而完成了催化循环的过程。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：余金权教授团队报道了一种游离脂肪族羧酸的β,γ-脱氢和乙烯基C-H键烯基化串联反应，从而一步合成了一系列β-亚烷基-γ-内酯衍生物。其中，新型双齿肟醚-吡啶酮和吗啉-吡啶酮配体对于这种串联反应至关重要。

论文信息：

One-Step Synthesis of β‑Alkylidene-γ-lactones via Ligand-Enabledβ,γ-Dehydrogenation of Aliphatic Acids

Tao Sheng,^§ Zhe Zhuang,^§ Zhen Wang, Liang Hu, Alastair N. Herron, Jennifer X. Qiao, and Jin-Quan Yu*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04779

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