烯烃是合成化学中用途非常广泛的一类化合物。理想情况下，两个C-H氧化可以在远离常见官能团的位置，化学和区域选择性地引入烯烃这个关键基团。然而，由于烯烃产物的过氧化倾向，氧化去饱和难以实现。金属氢化物氢原子转移（MHAT）的策略能够在复杂分子内实现有价值的化学选择性、区域选择性和立体选择性烯烃氢官能化和异构化（Figure 1a）。然而，这种机制尚未与分子内HAT结合以实现远程C-H功能化。
俄亥俄州立大学的T. V. RajanBabu和David A. Nagib等人在瞬态亚胺自由基介导下，通过HAT的策略实现了醇类化合物的β C-H胺化反应。研究者受MHAT以及HAT的启发，设想开发一种新的自由基伴侣，实现胺类化合物的远端以及位置选择性脱氢去饱和。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c05266）。根据他们的设计，该反应首先是将胺类化合物临时转化为烯烃A，再通过三重HAT级联反应，即可实现远程转移脱氢（Figure 1b）。反应机理为：（1）胺类化合物临时转化为烯烃A，A与Co-HIII发生MHAT生成B自由基；（2）B自由基发生分子内的HAT生成C自由基；（3）C与CoII发生MHAT生成D。此外，研究者发现如果中断终端C到D的 MHAT，并用其他自由基拦截C，还可以实现各种γ C-H官能化。
Figure 1. Remote C−H functionalization via triple HAT
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
通常自由基去饱和需要邻位具有某些官能团（例如芳烃、杂原子、羰基），并且要使用化学计量的氧化剂。在少数的催化或区域选择性去饱和反应中，搞清楚氧化前体如何用于得到 O、N或 C自由基，具有一定的启发意义（Figure 2a），这些自由基通过HAT生成强 O-H、N-H 以及伯或芳基 C-H 键，克服了直接C-H攫氢的热力学挑战。由于必需的催化剂（例如 Pd、Cu）或阳离子中间体产生的动力学效应，比较弱的苄基或叔C-H键也是如此。
为了应对这些持续存在的挑战，研究者提出了自己的设计理念：（i）基于烯烃的自由基伴侣必须易于安装和移除；（ii）氧化还原中性，分子内转移脱氢可以防止过度氧化；（iii）三重HAT级联反应，可以允许邻近的、二级C-H键去饱和。其中，三重 HAT级联是至关重要的，也是最具挑战性的。由于缺乏热力学驱动力，断裂和形成的C-H键的键解离能相似，因此，通过C-to-C HAT进行自由基易位是十分困难的（Figure 2b）；参与HAT的两个烷基自由基的极性相似，在动力学上也有一定的阻碍；此外，为了避免副反应的发生，参与 HAT 的自由基通常是亲电性质的。
研究者通过理论计算及实验评估了几类分子的动力学（自由基亲电性，ω）和热力学（键解离能，BDE）参数（Figure 2c），其中，乙烯基磺酰胺V是最合适的自由基伴侣。
Figure 2. Design of a radical chaperone for γ C−H
functionalization
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
将市售的2-氯乙磺酰氯在Et3N存在下，安装到伯胺或仲胺上，研究者通过对反应条件的筛选（Figure
3），得出了胺类化合物转移脱氢去饱和的最佳反应条件，即：Co (8%)，Selectfluor (16%)，PhSiH3(16%)。
Figure 3. Development of γ C−H desaturation of
amines via vinyl sulfonamides
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在得到最佳反应条件后，研究者对底物的范围进行了探究（Figure 4）。除了伯胺外，该策略也可适用于酰胺和氨基甲酸酯。其他含有脂环（环戊烷、环庚烷）和杂环（四氢吡喃、哌啶）的胺也可以很好地发生反应。该方法对于游离醇、吡啶、芳基卤化物和α或β取代基的官能团具有很好的耐受性。这种三重的HAT策略也可使得二级C-H键发生去饱和。此外，该反应体系还可用于药物、天然产物、氨基酸、肽等一系列胺类分子的去饱和。
Figure 4. γ-Transfer dehydrogenation: scope and generality
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在该反应体系中上述的底物分子几乎都显示出了强大的区域选择性（通过γ-δ 去饱和获得高烯丙基胺），然而对于一些特殊的底物分子则是通过β-γ去饱和获得烯丙基胺（Figure 5）。
Figure 5. Allyl amines via β-γ desaturation of
smaller amines
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，研究者对三重MHAT的区域选择性进行了实验探究。烯丙基胺27与9-11、15、16或22-25相比，仅在α或β取代方面有所不同，它是这10个实例中唯一一个具有 β（vs γ）选择性的例子，这可能是由Co催化的瞬间生成的γ烯烃的异构化引起的。研究者通过高烯丙基胺32在标准反应条件下可以异构化为烯丙基胺27的实验，验证了这一猜想（Figure 6a）。由于胺的α或β取代基对于MHAT消除有一定的位阻影响，对于含有α或β取代基的胺类分子在大多数情况下不会发生这种反应后异构化（Figure 6b）。因此，尽管1,6-HAT在所有情况下都选择性地生成γ-自由基，但空间位阻较小的δ MHAT（vs β MHAT）会更倾向于发生逆热力学的去饱和，如Figure 6c所示。当胺类化合物α-取代基越大时，δ MHAT选择性越高。研究者也探究了Csp3-Csp3 HAT的区域选择性（Figure
6d）。首先探究了键能对HAT位置选择性的影响，结果显示三级C-H键比二级C-H键更容易发生反应。此外，不同的三级C-H键中氢自由基被攫取发生HAT时，相对反应趋势为1,6 > 1,5 > 1,7 HAT。总之，这些数据表明 1,6-HAT可以强有力地攫取γ C-H，MHAT（由α或β取代基的空间位阻决定）则控制了去饱和过程的区域选择性。
Figure 6. Mechanistic experiments probing
isomerization, as well as MHAT and HAT regioselectivity
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步探究1,6-HAT的区域选择性，研究者还进行了理论计算（Figure 7）。计算结果与实验数据基本一致，自由基生成的位置选择性为3° > 2° > 1°；对于3° γ C-H 键，HAT的区域选择性为1,6
> 1,5 > 1,7，对于2° C-H 键，1,6-HAT在动力学上同样优于1,5-和1,7-HAT。
Figure 7. HAT regioselectivity: DFT calculations support
experimental observations
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，为了展示这种新型磺酰胺自由基伴侣更广泛的用途，研究者通过中断这种自由基转移脱氢去饱和，又实现了胺类化合物的γ 选择性C-Cl、C-CN和C-N键的形成（Figure 8）。
Figure 8. Several classes of γ C−H functionalizations
enabled by an interrupted radical
cascade
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
小结：T. V. RajanBabu和David A. Nagib等人开发了一种新的乙烯基磺酰胺自由基伴侣，实现了胺、氨基酸和肽的化学选择性、远程去饱和。此外，通过中断自由基转移脱氢去饱和，又实现了胺类化合物的γ 选择性C-Cl、C-CN和C-N键的形成。该反应条件温和、底物范围广泛、并具有很好的官能团容忍性。这种新的（i）自由基分子伴侣和（ii）MHAT-HAT-MHAT级联将在远程C-H功能化方面具有很好的应用前景。
γ C−H Functionalization of Amines via Triple H-Atom Transfer of a Vinyl
Sulfonyl Radical Chaperone
James
H. Herbort,† Taylor N. Bednar,† Andrew D. Chen, T. V. RajanBabu,* and David A.
Nagib*J. Am.
Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.2c05266）
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