【有机】Green Chem.：一种高效合成吲哚衍生物的绿色合成策略

导读：

近日，荷兰格罗宁根大学Alexander Dömling课题组报道了一种使用苯胺、乙二醛二甲基缩醛、甲酸和异氰化物为底物，经Ugi多组分反应以及酸诱导的环化两步反应，从而实现了吲哚衍生物的合成。该反应无需使用金属催化剂，具有反应条件温和、底物范围广泛等特点。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/d2gc02060b）。

（图片来源：Green Chem.）

正文：

吲哚骨架广泛存在于各类生化产品、染料、药物、天然产物、材料和农用化学品中（Fig. 1）。例如，抗癌药奥希替尼（Osimertinib）、致幻剂Psilocin、植物激素吲哚乙酸（IAA）、治疗勃起功能障碍药物他达拉非（Tadalafil）等。

（图片来源：Green Chem.）

近几十年来，化学家们已开发多种用于构建吲哚衍生物的策略。然而，此类策略常存在反应条件苛刻、底物范围窄、使用（卤代）烃类作为溶剂以及其它可持续性的问题。例如，经典的Fischer吲哚合成策略，常需在高酸性回流条件下进行，且需合成有害的苯肼前体。然而，通过多组分反应（MCR）构建吲哚衍生物的方法，研究的相对较少（Fig. 2）。同时，MCR策略具有高原子经济性、反应条件温和、底物范围广泛等特点。在本研究中，荷兰格罗宁根大学Alexander Dömling课题组报道了一种两步合成吲哚-2-甲酰胺的策略，反应涉及苯胺、乙二醛二甲基缩醛、甲酸和异氰化物的Ugi四组分反应（U-4CR）以及酸催化环化的过程。

（图片来源：Green Chem.）

首先，作者对底物范围进行了研究（Scheme 1）。研究结果表明，不同取代的苯胺、乙二醛二甲基缩醛、甲酸和多种异氰化物，均可顺利进行Ugi反应，获得相应的U-4CR加成物1a-1t，收率为74-96%。随后，在甲磺酸（MSA）催化下进行环化，可获得相应的多取代吲哚-2-甲酰胺衍生物2a-2t，收率为22-96%。值得注意的是，无水MSA是环化反应的关键。或者，在U-4CR中也可使用乙酸和苯甲酸来代替甲酸，因为两者都在第二步反应条件下被去除。此外，对于含有EWG取代苯胺或对位含有EDG取代的苯胺，在环化反应中反应较慢或根本不反应，如2m和2o-2p。对于这些底物，作者发现U-4CR加合物正在发生降解，从而回收相应的苯胺。衍生自间位取代苯胺的吲哚，如2j-2m，如预期的那样形成两种不同的区域异构体。然而，通过选择性沉淀法，能够实现主要区域异构体的分离，如2j-2l，收率分别为42%、84%和81%。

（图片来源：Green Chem.）

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Fig. 3）。首先，克级规模实验同样可获得91%收率的产物2a（Fig. 3, A）。其次，通过该策略还可合成SETD2 抑制剂（2r，收率为57%）和两种抗结核药物（2s，收率为82%）和（2t，收率为86%）（Fig. 2, B–D）。相比之下，文献中的合成工艺至少需四步以上反应过程，且反应条件较为苟刻、底物昂贵且难以获得、需使用昂贵的催化剂等。

（图片来源：Green Chem.）

随后，作者通过对2f和2g的晶体结构分析发现，氢键诱导了二聚体的形成（Fig. 4）。

（图片来源：Green Chem.）

最后，作者通过对比三个代表性合成2t策略中的收率、时间、无机和有机废物、E因子和原子经济性（AE）发现，该策略具有明显的优势，即所需的有机与无机试剂用量少、反应时间短、原子经济性高等（Fig. 5）。

（图片来源：Green Chem.）

总结：荷兰格罗宁根大学Alexander Dömling课题组报道了一种使用苯胺、乙二醛二甲基缩醛、甲酸和异氰化物为底物，经Ugi多组分反应以及酸诱导的环化两步反应，从而实现了C2-官能团化吲哚酰胺的合成。同时，该反应无需使用金属催化剂，具有反应条件温和、底物范围广泛等特点。

论文信息：

Sustainable multicomponent indole synthesis with broad scope

Xiaofang Lei, Giasemi K. Angeli, Constantinos G. Neochoritis and

Alexander Dömling*

Green Chem. DOI: 10.1039/d2gc02060b

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。