【有机】Ru(II)催化间位C-H糖基化反应：模块化合成间位C-Ar糖苷

由于C-Ar糖苷类化合物的C-C键对酶和化学水解过程具有较好的稳定性，因此此类结构骨架广泛存在于药物以及生物活性分子中。比如，降糖药达格列净、卡格列净和伊格列净等均含有C-芳基糖苷结构骨架（Scheme 1a）。通常利用化学合成构建C-Ar糖苷键的方法包括Corriu-Kumada偶联、Suzuki-Miyaura偶联、Stille偶联以及Negishi偶联等。但是这些偶联反应通常需要对偶联的两种试剂进行预官能团化，从而限制了反应的应用。在此背景下，利用钯催化C-H活化的方法来构建C-Ar糖苷键得到了广泛的发展。此类反应的优势在于可以不需要对偶联反应试剂进行预官能团化而直接实现C-Ar糖苷键的构建。虽然利用钯催化、导向基团导向的邻位C-H糖基化反应可以高效实现邻位C-芳基糖苷键的构建（Scheme 1b）。但是实现间位C-H糖基化过程却少有报道，且更具挑战性。基于此，最近，哥廷根大学Lutz Ackermann课题组报道了Ru(II)催化、导向基团导向的间位C-H糖基化反应，以良好的化学选择性、位点选择性和立体选择性构建了多种具有潜在生物活性的C-Ar糖苷。此反应条件温和，对众多天然产物以及药物分子骨架均可兼容，具有良好的应用性。成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202208620上（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了实现此转化，作者选用2-苯基吡啶1a和甘露糖溴2a作为模板底物进行反应尝试，通过一系列条件筛选，作者优化的最优条件为：[RuCl₂(p-cymene)]₂ (5 mol%), P(4-CF₃-C₆H₄)₃ (10 mol%), K₂CO₃ (2.0 equiv), 1,4-二氧六环，60 ℃，16 h可以得到产率75%的间位C-H糖基化产物3（Table 1, entry 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最优条件后，作者首先对芳基化合物1的底物范围进行探索。实验结果表明吡啶，嘧啶、吡唑、嘌呤、喹啉、菲啶等均可以作为有效的导向基团实现此间位C-H糖基化过程。此外，在芳环上可以兼容甲基、甲氧基、三氟甲基以及卤原子等，说明此反应具有较好的官能团兼容性（Scheme 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后作者又对不同类型糖溴化物的兼容性进行考察。实验表明，由鼠李糖以及甘露糖所衍生出的糖溴化物也可参与反应，以较优的产率得到相应的间位C-H糖基化产物（18-26），并且立体选择性良好（α-异构体为主）（Scheme 3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者通过控制实验对机理进行深入探索，并得出如下结论：1）自由基捕获和自由基接力实验表明反应中可能包含糖基自由基中间体（Scheme 4a, Scheme 4b）；2）糖溴化物C2位基团苯甲酰氧基中的羰基对此转化具有重要的促进作用，当基团中没有这一羰基时反应不发生（Scheme 4c, Scheme 4d）；3）当使用葡萄糖溴2r作为底物时反应不发生，可能是由于在相对稳定的B_2,5船式构象中，C2位的苯甲酰氧基和环内氧原子的孤对电子会阻碍糖基自由基对环钌物种中C-Ru键对位的进攻（Scheme 4e）；4）当使用Ac保护的半乳糖溴2s为底物时，可能是由于C4位Ac的影响，其可以立体专一地得到α异构体产物45，产率为42%（Scheme 4f）；5）当使用Bz保护的木糖溴化物（2t）作为底物时，虽然可以以73%的产率得到产物46（Scheme 4g）。可能是由于其构象不受限制，且产生的糖自由基中间体的B_2,5船式构象比椅式构象更具灵活性，因此构建了一个平面的碳中心，可以接受α-或者β-两个方向进攻，从而得到α和β两种异构体（Scheme 4h）；6）通过实验作者证明[Ru]可能为此反应的催化活性物种（Scheme 4i）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结合上述实验结果以及文献报道，作者提出了可能的反应机理。首先，反应起始于2-苯基吡啶的邻位C-H活化，得到Ru(II)中间体A。随后，中间体A与糖溴化物2发生单电子转移过程得到Ru(III)中间体B和糖自由基中间体C。接着，中间体C与B的对位发生加成得到中间体D，并通过配体与金属之间的电荷转移得到环钌物种E。最后，E通过去质子以及配体交换过程得到产物3，并再生Ru(II)络催化剂A（Figure 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者通过克级合成（Scheme 5a）以及多种合成转化（Scheme 5b-5f），证明了此反应的实用性。重要的是，相对于传统的方法（5步，13%），利用此方法合成41可以大大提高效率（一锅法，54%）（Scheme 5）。此外，为了进一步探索此转化的实用性，作者对一系列生物活性分子衍生的糖溴化物2进行尝试，包括吲哚美辛、萘普生、苯扎贝特、非诺贝特酸、布洛芬、环丙贝特、瑞格列奈、托美汀等结构骨架均可很好地兼容此反应体系，表明此反应具有广谱的底物适应性（Scheme 6）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：哥廷根大学Lutz Ackermann课题组实现了Ru(II)催化、导向基团导向的间位C-H糖基化反应，以良好的化学选择性、位点选择性和立体选择性构建了多种具有潜在生物活性的C-Ar糖苷。此反应条件温和，对众多天然产物以及药物分子骨架均可兼容，具有良好的应用性。

论文信息：

Remote C–H Glycosylation by Ruthenium(II) Catalysis: Modular

Assembly of meta-C-Aryl Glycosides

Jun Wu, Nikolaos Kaplaneris, Julia Pöhlmann, Takuya Michiyuki, Binbin Yuan and Lutz Ackermann*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202208620

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