Seung Hwan Cho课题组：利用二硼甲基作为衍生基团实现多样化含氮分子的构建

发展将不同基团连接到氮原子上的新合成方法在化学科学中引起了相当大的关注。由于含氮基团广泛存在于在药物、农药以及生物活性分子中，因此探索C(sp³)–N键的形成和转化方法引起了合成化学家的广泛关注。虽然目前已经发展出诸如羰基的还原胺化反应、烷基亲电试剂的亲核取代反应、过渡金属催化的C-N键偶联反应、烯烃的氢胺化反应以及C-H键胺化反应等一系列C(sp³)–N键构建方法。但是这些反应的通用性相对较差，在实现复杂分子官能团化的过程中通常具有一定的局限性（Scheme 1a）。虽然目前已经发展了许多策略来构建C(sp³)-N键，但如果可以在氮原子上引入一个可实现多种转化的C(sp³)单元，则可以模块化实现多种C(sp³)-N键的构建。

最近，过渡金属催化或无金属参与的偕二硼烷化合物的合成转化得到了有机化学家广泛的关注（Scheme 1b）。但是利用偕二硼烷实现氮取代偕二硼甲烷的合成却至今未有报道。基于此，最近浦项科技大学Seung Hwan Cho课题组利用卤代二硼甲烷与氮亲核试剂反应，构建了C(sp³)-N键，实现了一系列氮取代二硼甲烷的合成。该反应具有良好的底物适用性并可以兼容多种药物或生物活性分子骨架。此外，合成出的产物可以进行多种衍生化，实现多样化含氮分子的构建。成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202209079上（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于作者2018年发展的卤代二硼甲烷的合成方法（Scheme 2a），作者分别合成出了氯代、溴代和碘代二硼甲烷，并分别与氮亲核试剂4反应。实验结果展示出溴代和碘代二硼甲烷具有较高的反应活性，可以分别以92%和90%的产率得到目标产物6（Scheme 2b）。作者随后通过¹¹B-NMR对反应进行监测，并观察到了中间体5和产物6的特征峰，表明反应会形成硼中间体5，然后发生快速迁移从而得到产物。而作者通过¹¹B-NMR并未观察到7和8的存在，说明反应过程中会首先发生N-B键断裂而非C-B键断裂（Scheme 2c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对此反应中氮亲核试剂的底物范围进行探索（Table 1）。实验结果表明反应具有良好的底物适应性和官能团兼容性（Boc, Cbz, Ac, SO₂R, Ph, Cy, ^tBu, OTBS等）。此外，一系列非保护的胺（咔唑、二苯基胺、吲哚、吡咯等）也可以兼容此体系得到相应的产物。遗憾的是，可能是由于产物的稳定性较差，利用二苄胺并不能得到相应的产物。值得注意的是，此转化对生物活性分子和药物分子同样具有较好的兼容性，展现出较好的实用性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对合成出的产物进行了多种衍生化，构建了多种具有较高合成价值的分子骨架（Scheme 3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对抗抑郁药马普替林、雌二醇等生物活性分子参与反应形成的产物进行衍生化，从而构建了多种基于活性分子骨架的新结构。此方法可以为药物分子的后期修饰提供新方法，从而有助于快速构建化合物库，为先导化合物的筛选提供帮助。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：浦项科技大学Seung Hwan Cho课题组利用卤代二硼甲烷与氮亲核试剂反应，构建了C(sp³)-N键，实现了一系列氮取代二硼甲烷的合成。该反应具有较好的底物适用性和官能团兼容性。值得注意的是，一系列药物或生物活性分子也可兼容此反应。利用此方法可以在氮原子上引入一个可实现多种转化的二硼甲基，通过其可以进行多种衍生化并实现多样化含氮分子的构建。

论文信息：

Diborylmethyl Group as a Transformable Building Block for the

Diversification of Nitrogen-Containing Molecules

Chiwon Hwang,+, Yeosan Lee,+, Minjae Kim, Younggyu Seo and Seung Hwan Cho*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202209079

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