【人物与科研】五邑大学彭金宝课题组Org. Lett.：钯催化ACPs与β,γ-不饱和α-酮酸酯的亲核反应：配体调控的发散性合成

导语

配体调控的发散性合成可以通过采用不同的配体将相同的底物转化为不同的产物，逐渐成为了一种重要的合成策略。近日，五邑大学彭金宝课题组通过配体调控钯催化β,γ-不饱和α-酮酯与ACPs的选择性1,4-加成和环加成反应选择性地制备γ-二烯基-α-酮酯和二氢-2H吡喃衍生物。相关成果在线发表于Org. Lett.（图1d）（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02839）。

图1. 钯催化ACPs与β,γ-不饱和α-酮酸酯的亲核反应（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

钯催化ACPs的亲核反应：配体控制的发散性合成

亚烷基环丙烷（ACPs）因其高张力和高反应活性而被广泛研究。在过去的二十年中，ACPs得到了相对广泛的探索和应用（图2a-c）。然而，目前关于ACPs的亲核反应的报道相对较少。

图2. 过渡金属催化的ACPs的开环反应（来源：Org. Lett.）

作者首先以ACPs和β,γ-不饱和α-酮酯为原料对反应条件进行了优化，实验表明，三烷基膦有利于1,4-加成生成γ-二烯基-α-酮酯3ac，而三芳基膦则有利于环加成生成二氢-2H-吡喃衍生物4ac。反应在最优条件下分别以90%和89%的产率得到目标产物。为了考察该合成方法的底物适用范围，作者首先以BuPAd₂为配体考察了1,4-加成反应的底物范围（图3a-b）。各种供电子基团、吸电子基团取代的ACPs在该反应中是相容的。此外，杂芳基取代的ACPs也是可以耐受的。例如，5-苯并呋喃基和3-噻吩基取代的底物与2a成功反应，并分别以93%和95%的产率提供了相应的产物3ma和3na。并且，苯环上具有各种取代基（3ab-3ah）的β,γ-不饱和α-酮酯，都以较高至优异的产率提供了相应的产物。当使用不同的取代酯时，也可以成功获得相应的产物（3ak和3al）。此外，烯基和烷基取代的底物也具有耐受性，并分别以83%和89%的产率产生相应的产物3am和3an。随后作者以PPh₃为配体探究了环加成反应的适用性。如（图3c-d）所示，对于在ACPs的苯环上同时具有给电子（4bc-4hc）和吸电子（4ic-4lc）取代基的底物，获得了中等至优异的产率。硫醚（4gc）、氟（4ic）、氯（4jc）和氰基（4kc）等官能团在该反应中是相容的。此外，广泛的芳基（杂芳基）取代的β,γ-不饱和α-酮酯成功应用于该反应，并以71-89%的产率提供了相应的产物。

图3. ACPs和β,γ-不饱和α-酮酯的底物范围（来源：Org. Lett.）

为了更好地了解反应机理，作者进行了以下对照实验。首先，3ac经条件B或4ac经条件A处理时都没有观察到反应，所以排除了3ac和4ac的相互转化（图4a）。然后，在该反应中测试了没有酮酯基团的其他底物，例如肉桂醛5a、4-苯基丁-3-烯-2-酮5b和肉桂酸甲酯5c。发现这些不饱和羰基化合物不参与反应，这些结果表明酮酯基团在该反应中起了重要的作用。有趣的是，作者在这些反应中铱主要副产物得到了1,3-二烯6a（图4b）。于是，作者在标准条件下用2c处理化合物6a，在条件A和B下，分别以79%和53%的产率获得所需的产物3ac和4ac（图4c和d）。这些观察表明了1,3-二烯6可能作为这些转变的中间体。

图4. 控制实验（来源：Org. Lett.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（图5）。最初，原位产生的Pd(0)与ACPs的近端C-C键发生氧化加成，产生环状Pd(II)配合物I。环状Pd(II)配合物I经过β-H消除和还原消除得到1,3-二烯中间体II。然后，中间体II与高度缺电子的烯烃2进行区域选择性氧化偶联，得到钯中间体III。当使用三芳基膦作为配体时（条件B），烯醇氧会对Pd金属中心进行分子内亲核进攻得到钯络合物IV，再经过还原消除得到[4+2]环加成产物4并再生Pd(0)，进入下一个催化循环。此外，当使用位阻大且给电子的三烷基膦作为配体时，金属中心的电子密度就会增加，从而降低其路易斯酸度。并且，三烷基膦配体的空间体积大也会抑制烯醇氧原子对金属中心的攻击。在这种情况下，烯醇氧原子就会进攻γ-H得到α-酮酯中间体V。二烯从中间体V中解离得到产物3并再生Pd(0)进入下一个循环。

图5. 可能的机理（来源：Org. Lett.）

总结： 作者利用钯催化的配体控制的和β,γ-不饱和α-酮酯与亚烷基环丙烷（ACPs）的选择性1,4-加成和环加成反应。以ACPs和β,γ-不饱和α-酮酯为起始原料，通过调节配体可以选择性地制备γ-二烯基-α-酮酯和二氢-2H-吡喃。一系列多取代的α-酮酯和二氢-2H-吡喃以中等至优异的产率获得，并且具有优异的区域选择性。
研究工作实验部分由五邑大学研究生刘新莲完成，研究工作得到了国家自然科学基金委、广东省教育厅和五邑大学的基金资助。

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彭金宝教授课题组简介

彭金宝教授课题组成立于2019年，主要从事过渡金属催化的官能团化反应、廉价金属催化的重排和偶联反应以及具有生物活性的药物分子及天然产物的合成的研究。课题组目前有研究生11名。

彭金宝教授简介

彭金宝，博士，五邑大学生物科技与大健康学院教授；2014年博士毕业于兰州大学化学化工学院，师从中国科学院院士涂永强教授；2014年至2015年在加拿大女王大学化学系进行博士后研究工作；2016年至2019年在浙江理工大学理学院化学系进行教学研究工作；2019年4月进入五邑大学生物科技与大健康学院工作；2019年获聘广东省高等学校珠江学者岗位青年学者；主要从事过渡金属催化的官能团化反应、廉价金属催化的重排和偶联反应及具有生物活性的药物分子及天然产物的合成的研究，以第一作者或通讯作者在Chem. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、Chem. Sci.、ACS Catal.、Org. Lett.等期刊发表论文50篇。

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