【有机】意大利博洛尼亚大学Giorgio Bencivenni课题组Angew：首例对映/非对映选择性合成阻转异构酰肼类化合物

导读：

近日，意大利博洛尼亚大学Giorgio Bencivenni课题组报道了一种串联催化策略，首次实现了阻转异构酰肼类化合物（atropisomeric hydrazides）的对映选择性和非对映选择性合成。该策略涉及一锅两步串联有机催化的过程，即烯胺催化醛的α-胺化反应以及随后在相转移条件下进行的N-烷基化反应。通过使用市售的试剂，可以高收率和良好的立体选择性直接获得轴手性酰肼衍生物。此外，通过不同有机催化剂的组合，可实现相应的立体发散性合成，并获得所有可能的非对映异构体。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202209895）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文：

具有手性轴的手性分子广泛存在于各类天然活性化合物和功能材料中。其中，具有N−N手性轴的阻转异构体在生物活性分子、材料和手性配体等中具有重要的地位（Figure 1a）。近年来，阻转选择性催化策略在不对称催化领域中备受关注。然而，大部分的催化策略仅限于构建具有C-C和C-X轴的阻转异构体（X = N、S、O），对于构建具有N-N手性轴的阻转异构体的方法仍有待进一步的研究。最近，化学家们通过直接的对映选择性策略，合成了几种具有N-N轴的阻转异构体（Figure 1b）。含有N-N手性轴的酰肼是一类重要的化合物，例如具有HIV-1和HIV-2蛋白酶抑制作用的氮杂肽类似物CGP 53820，以及对环境友好的杀虫剂氯虫酰肼及其衍生物（Figure 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者猜想，在温和的反应条件下，是否可通过有机催化剂来实现阻转异构酰肼中手性轴构型的控制。理想情况下，应该使用具有适当体积和电子特性的试剂来实现这种转变，以通过不稳定的旋转过渡态来保证N-N单键的高旋转稳定性（Figure 2a）。因此，作者提出了一种合理的催化策略，其中使用偶氮二羧酸盐作为N-N单键的前体（Figure 2b）。作者推测，偶氮二羧酸盐在反应中涉及两个不同的催化步骤：通过亲核加成反应生成三取代酰肼；通过第二个氮原子的烷基化得到旋转受阻的酰肼。基于上述假设与实验研究，Bencivenni课题组实现了第一个对映选择性和非对映选择性合成阻转异构酰肼的策略，其涉及将两个立体选择性步骤相结合的过程：烯胺催化的支链醛的α-胺化反应以及随后在相转移（PT）条件下进行的N-烷基化反应。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以外消旋2-苯基丙醛（1a）与偶氮二甲酸二叔丁酯（DTBA，2a）作为底物，A作为催化剂，TFA作为助催化剂，在氯仿（CHCl₃）溶剂中进行胺化反应，可获得三取代酰肼3a，收率为90%，ee为94%。随后，作者通过对相转移催化剂的筛选后发现，当以3a与苄基溴4a（烷基化试剂）作为底物，N作为相转移催化剂，可获得阻转异构酰肼产物5a，收率为80%，dr为9:1，ee为99%。为了进一步简化合成的过程，作者进行了一锅法的条件优化（entry 6），最终可一步直接获得目标产物5a，收率为73%，dr为12:1，ee为99%（Figure 3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对醛底物1的范围进行了扩展（Figure 4）。首先，当底物1中的R¹为含有富电子取代的芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物5a-5h，收率为50-73%，dr为5:1-13:1，ee均不低于99%。当底物1中的R¹为噻吩基时，可获得产物5i，收率为33%，dr为1.3:1，ee为92%。其次，当底物中的R从甲基改为乙基时，可获得产物5j，收率为34%，dr为2:1，ee为92%。此外，当以异丁醛作为底物时，可获得产物5k，收率为40%，ee为54%。值得注意的是，克级规模实验可获得70%收率的产物5a，dr为8:1，ee为99%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对苄基亲电试剂底物4的范围进行了扩展（Figure 5）。首先，一系列具有不同电性取代的苄基溴底物，均可顺利进行反应，获得相应的产物6b-6m，收率为48-77%，dr为2.4:1-10:1，ee为96->99%。其次，偶氮二甲酸二异丙酯（7）可用作DTBA的替代品，烯丙基碘化物（8）和Morita-Baylis-Hillman碳酸盐（9）也是烷基化反应的有效底物。值得注意的是，克级规模实验可获得75%收率的产物6k，dr为7:1，ee为95.5%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

当以(±)-1a、2a和4a为底物，通过使用不同的催化剂组合，可实现相应的立体发散性合成，且具有良好的收率、非对映选择性以及出色的对映选择性（Figure 6）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 7）。首先，5a经NaBH₄还原后，可获得醇化合物5ar，收率为99%，ee>99%，dr为12:1。5a经NaClO₂氧化后，可获得羧酸化合物5ao，收率为56%，ee>99%，dr为20:1。其次，以(±)-1e、2a和4k为底物，经三步反应，可直接获得醇化合物10ekr，收率为99%，ee>99%，dr为8:1。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者提出了如Scheme 1所示的反应机理（Scheme 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

意大利博洛尼亚大学Giorgio Bencivenni课题组首次使用基于对映选择性和非对映选择性的串联有机催化策略，通过一锅法高效合成了一系列阻转异构酰肼衍生物。该策略结合了两个催化步骤，每个催化步骤都致力于构建特定的手性元素。此外，通过不同催化剂的组合，可实现相应的立体发散性合成，并获得所有可能的非对映异构体。

论文信息：

Synthesis of Atropisomeric Hydrazides by One-Pot Sequential Enantioselective and Diastereoselective Catalysis

Chiara Portolani, Giovanni Centonze, Sara Luciania, Andrea Pellegrini, Paolo Righi, Andrea Mazzanti, Alessia Ciogli, Andrea Sorato, and Giorgio Bencivenni*

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202209895

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