【有机】诺奖得主Benjamin List组JACS：IDPi催化不对Pictet−Spengler反应及其全合成应用

导读：
最近，诺奖得主马普煤炭所的Benjamin List课题组报道了手性IDPi催化剂催化的不对称Pictet−Spengler反应，可以用于高效合成一系列对映体纯四氢异喹啉（THIQs）化合物，并成功应用于11个四氢异喹啉生物碱的全合成或形式合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c06664）。

背景介绍（Figure1）：
四氢异喹啉（Tetrahydroisoquinoline, THIQs）类天然产物和相关生物碱是已知最古老的生物活性化合物之一。许多活性天然产物中都含有四氢异喹啉骨架，例如阿朴啡类（aporphines）、androcymbine类、吗啡喃类（morphinans）以及四氢小檗碱类（tetrahydroberberines）天然产物（Figure 1C）。四氢异喹啉的合成已研究超过一百年，科研人员已发展出多种合成策略，包括酶促合成方法（Figure 1A）和化学合成方法。在化学合成方法中，Bischler−Napieralski策略和Pictet−Spengler反应是常用的四氢异喹啉合成方法。在催化不对称还原反应助力下，需经环化和还原两步操作的Bischler−Napieralski策略被广泛应用于合成对映体纯四氢异喹啉化合物。相比之下，更经济的催化不对称Pictet−Spengler反应报道方法和相关应用都较少。如Figure 1B所示，Hiemstra课题组报道了一种催化不对称Pictet−Spengler反应，但存在一定局限性，例如底物普适性差、催化剂当量高等。最近，马普煤炭所的Benjamin List课题组报道了一种更高效的催化不对称Pictet−Spengler反应（Figure 1C）。该研究工作以N-氨基甲酰基-β-芳基乙胺化合物为原料，经组内发展的具有受限空间结构的手性IDPi催化剂催化，得到一系列对映体纯四氢异喹啉化合物，并成功应用于11个四氢异喹啉生物碱的全合成或形式合成。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选（Table 1）：

（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以3,4-二甲氧基苯乙胺衍生物1和醛为模板底物开展反应条件筛选，以期高产率和高对映选择性地合成对映体纯四氢异喹啉化合物2。作者首先尝试了催化剂CPA、IDP、DSI，未能得到理想产物2a；在NTPA和PADi催化下虽然能得到产物2a，但无选择性（Table S1）。接下来，作者继续尝试了组内发展的IDPi催化剂，发现在中等酸性的IDPi催化剂3a催化下，能够得到微量理想产物2（entry 1 in Table 1）。作者进一步对IDPi催化剂的BINOL骨架和氮原子上的基团进行筛选，并同时调整底物上的基团，发现在IDPi催化剂7b催化下，能够以中等产率和高对映选择性得到理想产物2（entries 9-10 in Table 1）。条件筛选细节详见Table S1-S3。

（Figure S1 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table S1 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table S2 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

（Table S3 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展和应用（Figures 2-3）：

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接着以Table 1优化出的最优反应条件开展底物拓展研究。如Figure 2所示，一系列含不同R’基团的醛和含不同R基团的胺，都能在IDPi催化剂7b催化下发生不对称Pictet−Spengler反应，得到对映体纯四氢异喹啉化合物。其中：1）带各种供电子取代基（甲氧基、硅氧基等）的富电子苯乙醛化合物都能参与该发生，以较高产率和高对映选择性得到对应产物2a-2g；苯环上带溴取代基的苯乙醛化合物也能参与该反应，以较高产率和高对映选择性得到对应产物2h、2i（X-ray），所得产物可以方便地通过后期偶联得到复杂双苄基异喹啉天然产物；富电子苯丙醛化合物也都能参与该发生，以较高产率和高对映选择性得到对应产物2j-2m；长链状或支链状脂肪醛、简单的乙醛、带苄氧基或甲酯基或叔丁氧基的脂肪醛也都能参与该反应，以较高产率和高对映选择性得到对应产物2n-2t；2）带甲氧基、溴、酚羟基等基团的氨基化合物也能参与该反应，以较高产率和高对映选择性得到对应产物8-13。该反应也存在一定局限性，部分底物在该反应条件下反应性较差（Scheme S1）。

（Scheme S1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者尝试利用该反应实现相关生物碱的高效合成。如Figure 3所示，应用该反应能够实现11个四氢异喹啉类天然产物的高效全合成或形式合成。包括：1）四氢异喹啉化合物2c、11、13可以经一步还原氨基甲酸酯至N-甲基，得到天然产物laudanosine、romneine（首次全合成）、lophocerine（首次全合成）；2）四氢异喹啉化合物2t、2s、2c可以经TMSI脱去甲酯基，再分别经磷酸水解脱去叔丁基、碱性条件下环化、和甲醛发生Pictet−Spengler反应，得到天然产物calycotomine、oleracein E或crispine A、xylopinine；3）glaucine可以通过四氢异喹啉化合物2i经过渡金属催化偶联或通过2c经还原和氧化芳烃偶联得到；4）四氢异喹啉化合物2b、12可以经还原和恒流电解（CCE）反应分别转化成amurine、O-methylandrocymbine；5）在更低的0.5 mol% IDPi催化剂催化下，相关底物也能发生克级规模不对称Pictet−Spengler反应。所得四氢异喹啉化合物粗品在TMSI条件下脱去甲酯基，经酸化处理后可直接结晶提纯，高产率和高选择性地得到salsolidine。所用IDPi催化剂可回收98%，进一步证实该催化不对称Pictet−Spengler反应的实用价值。

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：
总之，List课题组利用组内发展的IDPi催化剂，发展出一种高效催化不对称Pictet−Spengler反应，为对映体纯四氢异喹啉化合物及相关天然产物的合成提供了一种新的策略。

论文信息：
A Catalytic Asymmetric Pictet−Spengler Platform as a Biomimetic Diversification Strategy toward Naturally Occurring Alkaloids
Manuel J. Scharf and Benjamin List*
J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c06664

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