最近，美国斯克利普斯研究所余金权课题组和加州大学洛杉矶分校（UCLA）的K. N. Houk课题组合作报道了喹啉化合物和含氮芳烃化合物C6-H和C7-H选择性烯基化、炔基化和烯丙基化，并成功应用于含喹啉片段活性药物分子的后期结构修饰，实现喹啉化合物的“分子编辑”。相关研究成果发表在近期的《自然》杂志上（Nature 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-05175-1）。
在药物发现历程中，通常需要得到众多先导化合物的结构类似物，以方便进行大规模生物活性筛选。因此，对先导化合物进行高效的后期多样化结构修饰，在药物发现历程中显得至关重要。对于特定分子骨架或药效团，通过对不同位置多重惰性C-H键进行选择性和迭代官能团化，有助于快速得到结构多样的类似物。奎宁类化合物是一种优秀的药效团，对其进行选择性官能团化具有重要的应用价值。已报道文献显示，通过亲核性金属化策略可以实现喹啉C2-H和C4-H的官能团化，通过亲电性金属化策略可以实现喹啉C3-H的官能团化，通过邻近驱动效应可以实现苯环上邻近N原子C8-H的官能团化（Fig. 1a）。然而，对于喹啉化合物中远离N原子的C6-H和C7-H，目前无法通过电子效应或底物导向策略实现其C-H官能团化。最近，余金权课题组和K. N. Houk课题组合作解决了这一问题，实现C6-H和C7-H的选择性C-H烯基化、炔基化和烯丙基化，完成喹啉化合物的“分子编辑”（Fig. 1c）。作者的设计思路如Fig. 1b所示。空间分析显示喹啉化合物C6-H和C7-H间在距离（差一个键）和几何空间（对位vs间位）方面存在差异性，可以选择性进行C6-H官能团化。C7-H和C3-H和N原子距离不同，却具有等同的几何空间特征（间位vs间位），因此不易区分，需要另外设计手性模板。通过喹啉化合物和手性催化剂间的手性匹配连接区分C7-H和C3-H，可以实现C7-H选择性官能团化。
（Fig. 1，来源：Nature）
条件筛选、底物拓展和应用（Fig. 2-4）：
（图1，来源：Nature 2017, 543, 538-542）
作者在2017年报道了喹啉化合物选择性C5-H官能团化（图一，Nature 2017, 543, 538-542）。该研究工作中需要使用化学计量的“模板”化合物T（Template），若能降低T的当量至催化量，将有助于提高该反应的应用价值。基于此，作者以1a为模板底物开展C6-H选择性官能团化条件筛选。反应操作是先将1a和“模板”化合物T、“模板伴侣”化合物TC（Template Chaperone）、醋酸钯反应得到“模板络合物”中间体，再加入醋酸钯、N-乙酰甘氨酸（Ac-Gly-OH）、碳酸银、HFIP和烯烃进行C-H官能团化反应。为此，两步操作都需要进行条件筛选。在Tables S1中，作者筛选了化合物T和化合物TC，得出最优组合是具有结构相似性的0.2当量T12和0.8当量TC8，在Tables S2中，作者筛选了钯催化剂、氧化剂、溶剂等得出最优反应条件，最终以85%的产率和92:8的选择性得到C6-H官能团化产物2a。
（Table S1 in SI，来源：Nature）
（Table S2 in SI，来源：Nature）
基于Tables S1-S2中筛选出的C6-H官能团化最优反应条件，作者开展C6位底物拓展研究。如Fig. 2b所示，1）带单个供电子基团或吸电子基团的喹啉化合物、带多取代基的喹啉化合物、稠合多环喹啉化合物都能参与反应，以较好的产率和选择性得到对应产物2a-2z、2aa；2）其它含氮芳烃，包括喹喔啉、苯并噻唑、吩嗪、吡啶并噻吩，也能参与反应，以较好的产率和选择性得到对应产物2ab-2ae。此外，一系列烯烃化合物，包括丙烯酸酯（2af-2al）、乙烯基酰胺（2am-2an）、乙烯基砜（2ao）、乙烯基磷酸酯（2ap）、苯乙烯（2as-2au）以及含复杂萜类片段的丙烯酸酯（2aq-2ar）也能和喹啉1a在C6位选择性偶联，以较好的产率和选择性得到对应产物（Extended Data Fig. 1）。DFT计算显示，C-H活化步骤和烯烃插入步骤都易于在C6位发生反应，因此才能在C6位发生选择性官能团化（Fig. 2c）。
（Fig. 2，来源：Nature）
（Extended Data Fig. 1，来源：Nature）
（Table S3 in SI，来源：Nature）
（Table S4 in SI，来源：Nature）
（Table S5 in SI，来源：Nature）
受Fig. 2所示C6-H选择性官能团化成功案例激励，作者进一步尝试喹啉化合物的C7-H选择性官能团化。首先以C3位含取代基的3-甲基喹啉1d为底物开展条件筛选（Table S3-S4和Fig. 3a），得出在消旋cis-T25和TC10组合下能够以较高的产率和选择性得到理想C7-H官能团化产物3a。Fig. 3b的底物拓展研究显示，C2、C3、C4位含取代基的喹啉化合物和重要药物杂环化合物喹喔啉、苯并噻唑、吩嗪都能参与反应，以较好的产率和选择性得到对应对应产物3a-3p。此外，一系列烯烃化合物，包括丙烯酸酯（3q-3t、3x-3y）、乙烯基砜（3u）、乙烯基磷酸酯（3v）、苯乙烯（3w）也能和喹啉1d在C7位选择性偶联，以较好的产率和选择性得到对应产物（Extended Data Fig. 2）。
然而，在此最优反应条件下，不带取代基的喹啉1a参与反应，只能得到C3-H和C7-H官能团化的混合物（50:50）。DFT计算显示，C3-H和C7-H具有类似的空间效应（距离和几何空间），从而导致反应无选择性。受前人研究启发，作者认为手性催化剂有助于实现C7-H的选择性官能团化。因此，作者筛选了手性配体(R,R)-T25和(S,S)-T25，得出在(S,S)-T25参与下，能够以90:10的选择性得到理想产物3z（Fig.
1b，Table S5）。底物拓展显示，其它C3位不含取代基的喹啉化合物在此条件下参与反应，也能以中等产率和高选择性得到对应产物3aa-3ad。H/D交换实验显示在(S,S)-T25参与下有利于C7-H发生反应（图2 in SI）。DFT计算显示显示3-甲基喹啉1d在cis-T25参与下的C7位高选择性来源于其最低过渡态能量（Fig. 3c）。
（Fig. 3，来源：Nature）
（Extended Data Fig. 2，来源：Nature）
（图2 in SI，来源：Nature）
同时，作者发现：1）在C6-H选择性官能团化反应条件下，带不同取代基的含氮芳烃都能够发生选择性C6-H炔基化和烯丙基化（Extended Data Fig. 3a-3b）；2）在C7-H选择性官能团化反应条件下，带不同取代基的含氮芳烃也能够发生选择性C6-H炔基化（Extended Data Fig. 3c）。
（Extended Data Fig. 3，来源：Nature）
最后，作者研究了该反应的应用价值。如Fig. 4所示，1）喜树碱7在选择性C-H烯基化条件下可以选择性得到衍生物8和9；2）该反应可以快速构建抗癌药卡博替尼的类似物12；3）可以快速构建抗疟疾药氯喹的类似物13；4）结合已报道的选择性官能团方法，可以后期选择性“分子编辑”喹啉的任何理想位置，得到多取代喹啉衍生物17和20。
（Fig. 4，来源：Nature）
总之，余金权课题组和K. N. Houk课题组合作报道了含氮芳烃的C6-H和C7-H选择性烯基化、炔基化和烯丙基化方法，有助于喹啉化合物后期结构修饰和“分子编辑”。
Molecular Editing of
Aza-arene C–H Bonds by Distance, Geometry and Chirality
Zhoulong Fan, Xiangyang
Chen, Keita Tanaka, Han Seul Park, Nelson Y. S. Lam, Jonathan J. Wong, K. N.
Houk & Jin-Quan YuNature DOI: 10.1038/s41586-022-05175-1
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