日本山口大学Takashi Nishikata课题组ACS Catal.：手性三级烷基卤与末端炔烃的立体专一性偶联反应

导读：

近日，日本山口大学Takashi Nishikata课题组报道了一种铜催化手性α-溴代甲酰胺（含有三级烷基单元）与末端炔烃的立体专一性Sonogashira偶联反应，从而获得一系列手性三级烷基化的炔烃衍生物，且手性得到保留。该反应使用CuBr/bathophen作为催化体系以及甲酰胺作为导向基团。机理研究表明，炔基铜是反应的关键中间体，可与手性α-溴代甲酰胺中的甲酰胺基进行配位。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.2c02433）。

（图片来源：ACS Catal.）

正文：

过渡金属催化有机卤化物和有机金属的交叉偶联反应已被广泛应用于有机合成领域。其中，此类反应主要使用芳基和烯基亲电试剂作为偶联底物。虽然已开发了一些烷基化交叉偶联反应，但由于在催化循环中氧化加成缓慢且存在不利的β-氢消除过程，导致立体专一性烷基化偶联反应具有挑战。最近，诸多课题组报道了手性二级烷基亲电试剂与各种化合物的立体专一性偶联反应，获得一系列手性烷基化产物。然而，对于手性三级烷基亲电试剂的立体专一性偶联反应却较少有相关的研究。立体专一性烷基化偶联反应的主要挑战在于反应的氧化加成过程。1974年，Stille课题组报道了手性二级卤代烷和过渡金属的立体专一性氧化加成过程（Figure 1A）。2002年，Fu等课题组报道了手性二级烷基甲苯磺酸酯的羰基化偶联反应（Figure 1B）。Watson课题组报道了手性三级烷基酯的立体保留交叉偶联反应，其涉及S_N2'氧化加成的过程（Figure 1C）。在此，日本山口大学Takashi Nishikata课题组开发了一种CuBr/bathophen催化体系，并以甲酰胺作为导向基团，实现了α-溴/氯代甲酰胺（含有三级烷基单元）与末端炔烃的立体专一性Sonogashira偶联反应（Figure 1D）。

（图片来源：ACS Catal.）

反应条件的筛选（Table 1）。以CuBr(SMe₂)作为催化剂，bathophen作为配体，Cs₂CO₃作为碱，CH₂Cl₂作为溶剂，当底物1中的导向基团为2,6-二异丙基芳基取代的羧酰胺（1h）时，可与苯乙炔（2a）顺利反应，获得82%收率的产物3h，es > 99%。

（图片来源：ACS Catal.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对α-卤代甲酰胺底物1的范围进行了扩展（Table 2）。首先，当α-溴甲酰胺底物1中的R¹为甲基、R²为不同链长度的烷基时，均可顺利与苯乙炔反应，获得相应的产物3m-3o，收率为83-92%，es为98->99%。其次，当α-氯甲酰胺底物1中的R¹为甲基、R²为不同取代的苯基时，可获得相应的产物3p、3r和3s，收率为32-83%，es为50-66%。此外，当α-氯甲酰胺底物1中的R¹为乙基、R²为苯基或R¹为异丙基、R²为氯代苯基时，可获得相应的产物3q和3t，收率为64-76%，es为95-98%。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者对末端炔烃底物2的范围进行了扩展（Table 3）。首先，一系列具有不同取代的苯乙炔底物，均可与1h顺利反应，获得相应的产物3u-3cc，收率为70-96%，es为98->99%。其次，一系列杂环取代（如咔唑基、噻吩基和吡啶基）的炔烃，也均与体系兼容，获得相应的产物3dd-3ff，收率为78-87%，es>99%。此外，烷基以及TMS取代的炔烃，均为合适的底物，获得相应的产物3gg-3ii，收率为48-77%，es>99%。

（图片来源：ACS Catal.）

此外，作者使用(R)-1h与2q作为底物，对反应过程中是否发生手性的保留或反转进行了研究（Scheme 1）。研究表明，生成的产物3jj具有非对映专一性，且通过X-射线晶体结构分析确认了绝对构型为(S,R)-3jj。因此，反应过程是立体保留的。

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步证明反应的实用性，作者对产物进行了后期衍生化实验（Scheme 2）。首先，3h经LiAlH₄还原后，可获得90%收率的反式烯基胺4，ee>99%。其次，3h经氢化、环化、脱保护后，可获得环状化合物7，ee>99%。

（图片来源：ACS Catal.）

作者通过化学计量实验表明（Scheme 3），由于反应过程中1的外消旋化，导致选择性降低。同时，2a-Cu是反应的中间体。因此，当以2a-Cu作为底物，1,10-菲啰啉作为配体时，一系列不同取代的对α-卤代甲酰胺底物1均可顺利反应，获得相应的产物3a、3c-3e、3g、3p、3r和3s，收率为50-83%，es 为96%->99%。

（图片来源：ACS Catal.）

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步了解反应的机理，作者还进行了相关的控制性实验（Figure 2）。首先，1h与2a的催化反应研究表明（Figure 2#1-1），Cu催化剂和Cs₂CO₃的存在是反应所必需的，且反应不完全是自由基的途径。1h与2a-Cu的化学计量研究表明（Figure 2#1-2），Cs₂CO₃不是反应所必需的，但配体是必要的。上述结果表明，配体负责反应的高选择性，并且需要碱来生成炔基铜配合物。其次，通过1h与2a的反应过程中收率以及选择性的研究表明（Figure 2#2），1h的消旋化不影响反应的选择性。此外，当1h与2a-Cu的反应体系中加入叔丁醇时，并未获得所需的醚化物8，从而排除了反应形成氮杂环丙酮中间体的可能性（Figure 2#3）。

（图片来源：ACS Catal.）

最后，作者提出了三种可能的反应机理，并且通过相关的研究后发现，scenario 1途径更为合理（Figure 3）。首先，在碱性条件下，2与CuX反应生成炔基铜配合物（2-Cu）。随后，2-Cu配合物与1中的羰基配位，生成2-Cu/羰基配合物。最后，2-Cu/羰基配合物经氧化加成后（scenario 1），生成偶联产物3。值得注意的是，氧化加成步骤是决速步骤。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：日本山口大学Takashi Nishikata课题组开发了一种CuBr/bathophen催化体系，并以甲酰胺作为导向基团，实现了α-卤代甲酰胺（含有三级烷基单元）与末端炔烃的立体专一性Sonogashira偶联反应。机理研究表明，炔基铜是反应的关键中间体，并且反应涉及氧化加成的过程。

论文信息：

Carboxamide-Directed Stereospecific Couplings of Chiral Tertiary Alkyl Halides with Terminal Alkynes

Hiroki Akagawa, Naoki Tsuchiya, Asuka Morinaga, Yu Katayama, Michinori Sumimoto, and Takashi Nishikata*

ACS Catal. 10.1021/acscatal.2c02433

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