【有机】JACS：不对称Suzuki−Miyaura偶联反应合成轴手性联苯酚

轴手性是很多生物分子和手性催化剂的显著特征，而阻转异构的2,2′-联苯酚类化合物尤为普遍。利用金属催化的不对称交叉偶联反应构建手性联苯酚是一种极具吸引力的策略，然而该策略一直没有实现。近日，剑桥大学Robert J. Phipps教授课题组使用磺化的手性膦配体（sSPhos）与Pd(OAc)₂形成的配合物作为催化剂，通过配体上磺酸根与底物间的非共价相互作用，成功地实现了对映选择性的Suzuki−Miyaura偶联反应，得到一系列轴手性2,2′-联苯酚类化合物，该工作以题为“An Enantioselective Suzuki−Miyaura Coupling To Form Axially Chiral Biphenols”在J. Am. Chem. Soc.上发表（DOI: 10.1021/jacs.2c06529）。

Figure 1 研究背景、2,2′-联苯酚及sSPhos（来源：JACS）

过渡金属催化的偶联反应，尤其是Suzuki−Miyaura偶联，是构建联芳基化合物的重要合成策略。通常，大位阻的联芳基化合物旋转受阻时就会显示出轴手性，而且轴手性对联芳基化合物的生物活性有很大影响，因此开发能够控制其立体化学的合成方法显得尤为重要。不对称Suzuki−Miyaura反应就是一种显而易见可采用的合成策略，相关研究于2000年首次被报道，此后不断发展并用于各种手性配体的合成。值得注意的是，几乎所有的策略都要求其中一个或两个底物具有扩展的π体系，尤其是萘环，从而分别生成苯基萘或联萘产物（Figure 1A）。除一些个例外，只有汤文军教授课题组实现了高选择性（>90% ee）联苯类化合物的合成（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8036）。在该工作中，参与偶联的两个底物均须在苯环桥连键的邻位引入甲氧基和甲酰基，这使得该方法在合成应用上具有一定的局限性。

阻转异构的联苯化合物中最显著的一类是2,2′-联苯酚，该骨架广泛存在于各种天然产物中。另外，它们在催化剂和配体设计方面也有许多潜在的应用。与手性联萘酚BINOL相比，手性2,2′-联苯酚具有可调节的二面角、取代基和酸性等潜在优势，但相关研究仍有待开发（Figure 1B）。这类化合物可通过拆分或引入手性辅基来获得，但这需要化学计量的手性原料（Figure 1C，左）。在自然界中，2,2′-联苯酚是通过酶促氧化酚偶联获得的，近年来也有生物催化合成的相关报道。目前，萘酚的不对称氧化偶联已经实现，但苯酚的类似偶联仍然具有挑战性（Figure 1C，中）。不对称Suzuki−Miyaura偶联应该是获得手性2,2'-联苯酚的最模板化和最通用的方式，但对映选择性合成方法仍然有限（Figure 1C，右）。

2005年，Stephen L. Buchwald教授课题组首次报道了磺化的膦配体，其研究主要是为了利用磺酸基团的水溶性。这类膦配体可以通过磺化去对称化使其具有轴手性，尽管是以外消旋的形式实现。作者对这个配体产生了兴趣，他们推测这种手性配体sSPhos具有膦配体SPhos的基本骨架，能够形成非常受阻的C−C键，同时磺酸基靠近金属中心，可提供手性环境。磺酸基能参与非共价相互作用，作者利用这一性质已经在其他金属催化反应中实现对映选择性控制。他们设想，在催化循环的三个关键步骤中的任何一步，它都应处于与酚偶联底物进行氢键相互作用的有利位置，因为所有步骤都可能会影响手性联芳基的选择性。

Table 1 反应溶剂和碱的考察（来源：JACS）

关于如何得到单一构型的膦配体sSPhos，作者提出了三种策略：制备型手性色谱分离，引入手性辅基后非对映体分离，以及通过非对映体成盐进行拆分（Figure 1D，下）。他们首先使用制备型手性色谱分离得到光学纯的手性膦配体sSPhos，并将其用于催化芳基溴1a与硼酸酯2a的Suzuki−Miyaura偶联反应，合成手性联苯酚3a（Table 1）。作者初步尝试使用K₃PO₄作为碱时便获得不错的对映选择性（81-95% ee，entries 1-3），继续优化反应溶剂和碱的类型，最终确定了最优的反应条件（entry 7）。

Scheme 1 Suzuki−Miyaura偶联反应的底物普适性考察（来源：JACS）

如Scheme 1所示，基于最优的反应条件，作者使用底物2a考察了芳基溴上取代基对反应的影响，发现各种烷基、卤素、Boc保护的氨基等基团均能在体系中兼容。抗菌剂三氯生溴代物（3n）及雌酮溴代物（3o）也能与2a偶联，高选择性地得到目标产物。稍加优化反应条件后，作者也成功地实现了几种芳基溴代物与氯代苯酚硼酸酯的偶联反应（3p-v）。值得指出的是，当联苯酚手性轴的邻位不是四取代时，这类化合物的旋转能垒太低，在室温下不能保持构型稳定，作者也对一些不成功的底物进行了列举（详见本文SI）。有趣的是，作者通过双Suzuki−Miyaura偶联反应以高选择性分别得到三联苯酚5a和5c。

Scheme 2去对称化交叉偶联和配体重结晶（来源：JACS）

为了探究影响反应立体选择性的关键因素，作者进行了一系列控制实验。无论是底物酚羟基还是催化剂磺酸基被保护后，所得产物的对映选择性都大幅降低（Scheme 2A和B）。当其中一个底物酚羟基被酰胺基团替代时，反应依然可以实现较好的立体选择性控制（7，83% ee）。这些结果表明氢键作用在控制反应立体化学方面具有关键作用。另外，作者还将sSPhos配体用于三氟甲磺酰胺衍生物8的去对称化Suzuki−Miyaura偶联，实现了远程手性控制（Scheme 2D），这也证明了该配体可以用于轴手性和中心手性的构建。对于阻转异构体的形成，作者认为第一个酚羟基和配体磺酸基之间的氢键作用是关键，第二个酚羟基形成一个额外的氢键，从而产生优异的立体控制（Scheme 2E，左）。相比之下，对于去对称化形成中心手性的反应，最可能的是初始氧化加成，这是立体选择性决定步骤（Scheme 2E，右）。最后，作者利用构型匹配原理，使质子化的金鸡纳碱与sSphos成盐并多次重结晶，成功地实现了配体的拆分（Scheme 2F）。

总结：Robert J. Phipps教授课题组实现了一种阻转异构选择性的Suzuki−Miyaura偶联反应，该策略可以快速模块化地合成手性2,2'-联苯酚，这在不对称苯基-苯基交叉偶联反应中十分少见。该反应是通过手性磺化膦配体（sSPhos）实现的，在此之前这是一种仅以外消旋形式存在的配体。该研究证明了这种配体可以实现具有挑战性的不对称转化，而且作者已经开发了一种实用的重结晶策略，能够快速和廉价地获得高度对映体富集的sSPhos配体。由于其多功能的手性结构，该配体预计将在钯化学及其他过渡金属不对称催化领域得到更广泛的应用。

论文信息：

An Enantioselective Suzuki−Miyaura Coupling To Form Axially Chiral Biphenols

Robert Pearce-Higgins, Larissa N. Hogenhout, Philip J. Docherty, David M. Whalley, Padon Chuentragool, Najung Lee, Nelson Y. S. Lam, Thomas M. McGuire, Damien Valette, and Robert J. Phipps*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c06529

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