【有机】无需手性助剂的新方法：镍催化酰胺α-位对映选择性烷基化

导读：
最近，加州理工学院Gregory C. Fu课题报道了一种酰胺α-位对映选择性烷基化新方法并详细研究了反应机理。不同于传统手性助剂控制的非对映选择性烷基化，该对映选择性烷基化采用了一种新策略：先将酰胺转化成消旋Reformatsky试剂，然后在镍催化下和非活化亲电烷基化试剂发生偶联反应，即可实现一系列含α-位手性中心的酰胺衍生物的制备。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c06154）。

背景介绍（Figure 1）：
羰基α-位含手性中心的骨架片段广泛存在于生物活性分子中，因此需要发展新的方法来实现这类片段的高效合成（Figure 1A）。烯醇化物α-位烷基化是构建这类片段最直接的方法。Evans和Myers等人发展的手性助剂控制羰基α-位非对映选择性烷基化是构建羰基α-位手性中心的经典方法（Figure 1B），被学术界和工业界广泛应用，但所使用的化学计量手性助剂会增加反应步骤和应用成本。因此，若能通过手性催化剂来控制羰基α-位的选择性烷基化，有望避免化学计量手性助剂的使用，具有重要的应用价值。最近，加州理工学院Gregory C. Fu课题组报道了一种新的酰胺α-位对映选择性烷基化方法，有望解决这一问题。该课题组先将酰胺转化成消旋Reformatsky试剂，然后在镍催化下和非活化亲电烷基化试剂反应，从而得到一系列含α-位手性中心的酰胺衍生物（Figure 1C）。

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选和底物扩展（图 1, Figure 2）：
作者通过α-溴代酰胺和金属锌反应得到所需的消旋Reformatsky试剂，并以此消旋Reformatsky试剂和非活性烷基化试剂为原料开展条件筛选。通过对催化剂、配体、碱、溶剂等条件进行细致筛选，得出如图1 entry 1所示最优反应条件：5 mmol% NiBr₂·glyme（乙二醇二甲醚溴化镍）为催化剂，6.5 mmol%(S, S)-L*为手性配体，“triamine”作碱，四氢呋喃作溶剂。在此最优反应条件，能以93%的高产率和90%的e.e.值得到理想产物。

（图 1 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了更方便地得到消旋Reformatsky试剂，作者设计了通过二异丙基氨基钠/溴化锌（NaDA/ZnBr₂）反应条件，将酰胺直接转化成所需的消旋Reformatsky试剂中间体（Figure 2A, method B）。作者以图1筛选的最优反应条件开展底物拓展研究并对比两种方法。如Figure 2A所示，两种方法都能以类似的产率和e.e.值得到对应产物1-23。其中：1）带不同基团的亲核试剂都能和1-碘-3-苯基丙烷发生反应，以较高的产率和e.e.值得到对应产物1-9，产物8和9的生成（采用构型相反的手性配体）可以证明立体中心的形成是受到手性镍催化剂影响而不是受到氮杂环丙烷控制；2）带不同基团的烷基碘化物，包括烷基、醚基、芳醚基、一级烷基氟、一级烷基氯、三氟甲基、酯基、氨基甲酸酯、硼酸酯、缩醛等基团，也都能和消旋Reformatsky试剂发生反应，以较高的产率和e.e.值得到对应产物10-23。降低镍催化剂当量至3 mol%的克级规模反应，也能以80%产率和91%e.e.值得到对应产物10。同时，该反应所得对映体纯N-酰基氮杂环丙烷可以很方便地进行后期转化，得到含α-位手性中心的酮、醛、羧酸、醇、胺这些衍生物（Figure 2B）。

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

机理研究（Figures 3-4）：
最后，作者开展该反应的机理研究。通过对亲核试剂Zn-2的X射线晶体学分析，揭示Zn-2是一种异手性二聚的羰基-桥接碳-金属化结构（Figure 3A）。同时，Zn-2的核磁氢谱（α-CH, δ 1.79）、碳谱（α-CH, δ 37.6）和红外吸收峰（1597 cm⁻¹）数据与碳-金属化结构相符，进一步证明Zn-2是碳-金属化结构而不是氧连接的锌烯醇化物结构。通过电子顺磁共振谱（EPR）检测发现在产物2生成过程中未出现可识别的Ni(I)和Ni(III)信号，同时红外-可见光谱显示该反应过程中存在λ_max = 449 nm吸收峰（Figure 3B左侧红线）。结合已报道的镍催化偶联机理研究，作者认为反应过程中可能生成Ni(II)络合物，从而导致λ_max = 449 nm吸收峰的出现。为此，作者将NiBr₂·glyme和配体L*反应得到NiBr₂L*(Ni_A)。Ni_A可以和1当量Zn-2去质子化得到Ni_B，Ni_B再和1当量Zn-2反应得到络合物Ni_C^Et。同时，Ni_A和1当量LiHMDS反应得到Ni_B^LiBr，Ni_B^LiBr可以和烯醇锂化物反应得到Ni_C^Et或Ni_C^OMe（X-ray）。红外-可见光谱分析显示，Ni_A、Ni_B、Ni_B^LiBr的吸收峰和催化偶联反应吸收峰不同（Figure 3B左侧），相反Ni_C、Ni_C^Et_、Ni_C^OMe的吸收峰和催化偶联反应吸收峰基本相同（Figure 3B右侧）。这证明了作者的推测：反应中可能生成静止状态的Ni_C(II)络合物，这是导致λ_max = 449 nm吸收峰出现的原因。同时，Ni_C^OMe的X射线晶体学分析显示，金属化酰胺通过一个近方形平面镍结构和羰基α-位碳连接。Ni_C^Et的核磁氢谱分析显示，在α-碳上存在比例为4:1的差向异构体。进一步通过NOESY谱图分析显示，主要异构体的α-碳立体中心属于S构型。同时，作者确定非对映异构体间可以相互转化（ΔG‡(S→R) = 19.5 kcal·mol⁻¹，ΔG‡(R→S) = 18.5 kcal·mol⁻¹），因此才可以通过4:1的差向异构体混合物得到高对映选择性的α-烷基化产物。

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过Figure 3的机理研究实验分析，结合已报道的机理研究成果，作者提出如Figure 4A所示的反应机理。首先，NiBr₂·glyme和配体L*及Reformatsky试剂反应生成Ni_C。同时，一价镍金属自由基Ni_E从亲电试剂（R-X）中攫取一个卤原子，得到烷基自由基R•和Ni_B，Ni_B可以与Reformatsky试剂反应生成Ni_C。烷基自由基R•与静止状态的Ni_C偶联，生成三价的二烷基镍络合物Ni_D。Ni_D经还原消除，即可生成对映体纯的α-烷基化产物并再生一价镍络合物Ni_E，完成整个循环。

同时，作者还进行了其它验证实验。1）Figure 4B中利用Ni_C^Et作催化剂的交叉偶联实验显示，Ni_C^Et上的大多数乙基在反应完后都转化成α-乙基产物（80%），这证明Ni_C^Et和Reformatsky试剂（得到α-甲基产物）间的交换比Ni_C^Et的碳碳键形成要慢；2）在Figure 4C的实验中加入一价Ni_E^cod络合物可以明显促进碳碳键的形成，因此偶联反应中确实存在少量能提高反应收率的一价镍金属自由基Ni_E；3）Figure 4D的自由基验证实验证明偶联反应中形成了有机自由基中间体R• 。总之，这三个实验进一步证明Figure 4A中提出的反应机理具有可行性。

（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：
总之，Gregory C. Fu课题报道了一种镍催化消旋Reformatsky试剂（源自酰胺）和非活化亲电烷基化试剂间的α-位对映选择性烷基化反应。该反应为构建羰基α-位手性中心提供了一种新的策略。

论文信息：
Catalytic Enantioselective α‑Alkylation of Amides by Unactivated Alkyl Electrophiles
Xiaoyu Tong,† Felix Schneck,† and Gregory C. Fu*
J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c06154

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