吲哚和吲哚酮类氮杂环结构作为生物活性物质和药物分子中最为常见的骨架结构之一，其合成和修饰方法的研究已经持续了近百年的时间，且时至今日仍是有机合成领域经久不衰的话题之一。而近年来不同应用场景的发展也为这类氮杂环的构建反应提出了新的需求，例如更为模块化的合成策略以实现多样化的合成目标、更为温和的反应条件以适用于生物兼容的反应环境；更高的原子经济性、环境友好性以符合绿色化学的发展需求。以硝基芳烃作为起始原料，可通过分子内或分子间的C–N还原偶联反应高效构建上述氮杂环结构，且基于合理的设计和新颖的反应策略，该类反应可以焕发出新的活力。例如，2020年Radosevich课题组以邻位修饰的硝基芳烃为底物，基于P(III)/P(V)催化循环的C–N还原偶联反应实现了吲哚、吲哚酮和苯丙咪唑等氮杂环产物的多样化合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 4505 – 4510）；2021年Driver课题组基于叔丁醇盐介导的单电子转移反应，从硝基取代的二苯乙烯类化合物出发得到了N-羟基吲哚和吲哚酮类产物（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 19207 – 19213）。近日，南京大学燕红教授课题组通过光激发的硝基自由基攫氢反应，驱动邻硝基苯乙醇类似物发生分子内C–N还原偶联，并利用联硼试剂调控中间体的脱氧过程，从而实现了一系列吲哚和吲哚酮类氮杂环化合物的合成（图1）。相关成果以“A Switchable Redox Annulation of 2-Nitroarylethanols Affording N-heterocycles: Photoexcited Nitro as a Multifunctional Handle”为题发表在Chem. Sci., 2022, DOI: 10.1039/D2SC03590A. （2022 Chemical Science HOT Article Collection）。
图1：通过光引发的硝基攫氢反应驱动分子内C–N还原偶联，多样化构建氮杂环产物（图片来源：Chem. Sci.）
近年来，通过可见光驱动的氢原子转移（HAT）反应或质子耦合电子转移（PCET）反应生成自由基中间体的反应策略得到了蓬勃发展（图2A）。受到相关研究工作的启发，作者设想通过光激发的方式产生硝基的三线态双自由基中间体，从而通过分子内的双重氢原子转移反应，实现对羟基O–H键和α-C–H键的均裂，并经过后续可能的氧化还原过程和关环反应，实现分子内的C–N偶联（图2B）。在该反应设想中，硝基邻位的羟烷基可以同时作为C-N偶联的碳连接子和硝基还原的氢原子给体。
图2：反应设计思路（图片来源: Chem. Sci.）
作者以2-(2-硝基苯基)乙醇（1a）作为模板底物对反应进行了探索。经过条件优化，最终确定在400 nm蓝光的照射下，使用双(新戊基乙二醇)二硼（B2nep2，2.2 eq.）作为还原剂，以DIPEA为碱（0.2 eq.），在四氢呋喃和甲醇（8:1）的混合溶剂中，室温下反应12 h，底物1a可以以82%的产率转化为吲哚产物（2a）。碱的加入可以明显提高反应产率（from 40% to 82 %），但对产物的生成并非起到决定性作用。
在最优条件下，作者针对吲哚化合物的合成进行了底物拓展（图3），发现该反应对苯环上存在取代基的一系列邻硝基苯乙醇类似物均具有良好的兼容性，可以以中等偏上的产率获得C4-C7位点取代的吲哚产物（2b-2k，2x，2z，2aa）。而对于羟基α位存在芳基或烷基取代的底物，更换使用的联硼试剂为四羟基二硼可以进一步提高反应的产率，得到C2位修饰的吲哚产物（2n-2z）。羟基α位的大位阻基团如叔丁基（2n）或降冰片烯（2q）的存在并不影响该反应的进行，且该反应对卤素（2b，2d-2e，2h，2m）、炔基（2i）、醛基（2t）和氰基（2f）等官能团都具有较好的兼容性。
图3：吲哚合成反应的底物适用范围（图片来源: Chem. Sci.）
意外的是，对于苄位存在芳基取代基的底物，该反应则专一的生成苄位羟基化的邻二醇产物（图4，2ab-2ae），同时硝基被还原为氨基。作者认为出现这一现象的原因是苄位的芳基取代基进一步活化了苄位的C–H键，使硝基的自由基攫氢反应倾向于发生在羟基的β位点，并经由一系列重排反应生成苄位羟基化产物（SI 5.8）。
图4：苄位羟基化的邻二醇产物（图片来源: Chem. Sci.）
除此之外，作者发现如果不添加联硼试剂和碱，仅仅将邻硝基苯乙醇底物的溶液置于400 nm蓝光的照射下（12 W），在常温下反应6 h，能够以高产率生成N-羟基吲哚酮产物，并且该反应可以放大至克级规模。随后作者针对该类反应对其底物适用性进行了研究（图5，左侧）。该反应对于卤素（3b，3d-3f，3m，3o）、氰基（3g）、噻吩基（3i）、炔基（3l）和酯基（3r）等官能团均具有良好的兼容性，且可以适用于四元或五元螺环吲哚酮骨架（3p，3q）的合成。而对于苄位环己基取代的底物，则得到了螺环产物spiro[cyclohexane-1,2'-indolin]-3'-one（3s）。考虑到联硼试剂可还原羟胺或异羟肟酸类化合物，在上述光反应结束后，作者通过一锅两步法向体系中引入联硼试剂，则可以进一步得到脱氧的吲哚酮类产物（图5，右侧）。
图5： N-羟基吲哚酮和吲哚酮合成反应的底物适用范围（图片来源: Chem. Sci.）
之后作者进一步对上述反应的实用性进行了拓展研究。首先，作者以酯化反应为例，阐明了N-羟基吲哚酮产物的羟基基团进行后续官能团化的潜力（图6A）；其次，经过两步反应的转化，可以将药物分子氟他胺（Flutamide）制成邻硝基苯乙醇类底物，并通过标准反应高效得到其吲哚化产物（图6B）；除此之外，利用前文所述的吲哚酮合成策略，可以快速构建含氟吲哚酮骨架（图6C），然后经过Knoevenagel缩合反应得到抗肿瘤药物分子舒尼替尼（Sunitnib）。
图6：反应的应用研究（图片来源: Chem. Sci.）
最后，作者对反应的机理开展了研究（图7A-E）。根据前人工作和实验结果，推测反应机理如下（图7，下侧）：在400 nm的蓝光照射下，激发态的硝基底物从单线态经由系间穿越得到三线态双自由基中间体，然后发生分子内的双重氢原子攫取反应和脱水，生成邻亚硝基苯乙醛中间体（6）。而后根据体系中联硼试剂的使用情况不同，中间体6可以历经两种不同的反应通路，生成不同的产物（吲哚或N-羟基吲哚酮）。倘若体系中本就存在过量的联硼试剂，中间体6则和联硼试剂发生脱氧转硼化并水解得到羟胺中间体8，之后经过亲核进攻、质子转移和脱水等过程生成产物吲哚；而另一方面，作者认为，中间体6也可进一步发生分子内的1,6-HAT反应，从而关环生成N-羟基吲哚酮产物。后续在碱性条件下再加入联硼试剂，N-羟基吲哚酮则会进一步发生脱氧转硼化生成N-H吲哚酮产物。
图7：机理研究及可能的反应机理（图片来源: Chem. Sci.）
综上所述，作者利用光激发的硝基自由基攫氢反应，实现了邻硝基苯乙醇类似物的分子内C–N还原偶联，并利用联硼试剂调控中间体的脱氧过程，从而实现了一系列吲哚和吲哚酮类氮杂环化合物的合成。该反应具有条件温和、反应通路可调、操作简便、无需添加金属或光催化剂等特点，且具有较好的底物适用性和官能团兼容性。
博士研究生王斌和任泓远为本文共同第一作者。本工作在南京大学燕红教授、芦昌盛副教授和河南师范大学曹厚继讲师的共同指导下完成。该工作得到了国家自然科学基金委和科技部的资助。
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