【人物与科研】复旦大学涂涛课题组：配位组装促进烯烃的高效选择性氢胺甲基化反应

导语

胺在自然界中普遍存在，在化学、生物、制药和材料科学中发挥着重要作用，引起了实验室和工业界的广泛关注。工业上胺的制备方法主要有：醇和醛的还原胺化以及酰胺的还原等，但这些方法实质上均为多步骤合成，因为醇、醛、酸、腈、烷基卤等主要是以油脂或烯烃为原料经水解、氧化、氢化、卤化、腈化等多步反应制备。其中有些步骤反应条件苛刻，所需温度及压力较高，能耗大；有些步骤操作繁杂，污染环境。因此，从烯烃一步合成胺的反应具有重要意义。
烯烃的氢胺甲基化反应是利用过渡金属催化剂催化烯烃、氢气、一氧化碳和胺转化为胺类化合物的重要手段，在实现碳链增长与烯烃高值化的同时，具有极好的原子经济性，成为制备胺的重要方法之一，但往往存在选择性难以控制，烯烃底物双键容易异构化或还原等难题。利用“自负载”策略，复旦大学涂涛课题组通过配位组装成功开发了一系列氮杂环卡宾铑配位聚合物，该类固体分子催化剂具有比相应均相催化剂更大的空间位阻，从而实现烯烃的高效（产率达98%）线性选择性氢胺甲基化（l/b值达99:1），催化剂可循环使用十余次而没有选择性和产率的显著下降，显示出极好的产业化应用前景。
复旦大学涂涛课题组长期致力于高效氮杂环卡宾金属催化剂的设计合成及其在资源分子高值转化中的应用。课题组前期已将自负载型固体分子催化剂用于氢化、氧化脱氢、N-甲基化反应以及N-甲酰化等反应中，其中氮杂环卡宾铱催化剂已实现了乙二醇和甲醇交叉偶联高选择性制备乳酸（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 10421）、山梨醇脱氢偶联制备乳酸（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 13871）、甘油氧化脱氢制备乳酸（ACS Catal. 2015, 5, 6573-6578）等。本文中，课题组首次合成了氮杂环卡宾铑配位聚合物，利用配体的孤立效应有效抑制了铑中心因聚集导致的失活，取得了高达2.1×10⁵的转换数（TON），固体分子催化剂可重复使用18次而没有活性和选择性的明显下降，并成功应用于多种畅销药物的克级发散合成，在工业应用上显示出极好前景。该成果近期发表于英国皇家化学学会期刊Green Chemistry上（DOI: 10.1039/D2GC04195B）。
本文亮点：

• 低催化量、高转化、无添加，高达98%的产率和99:1 l/b选择性；
• 催化剂能够循环使用18次以上，没有活性和选择性的明显下降；
• 配位组装策略抑制了催化剂失活，增加了催化中心位阻，提升了反应的选择性。

首先，按照课题组先前报道的氮杂环卡宾铱分子催化剂的合成方法，以相应的咪唑（Im, S1）、苯并咪唑（BnzIm, S2）和芘并咪唑（PyrIm, S3）盐为前体制备了单氮杂环卡宾铑配合物1和一系列双氮杂环卡宾铑配合物2、3、4a和4b （图1-a），并通过¹H、¹³C NMR、HR-MS和单晶X射线衍射对其进行了全面的表征。随后，作者采用自负载策略通过不同铑前体与双苯或芘并咪唑，通过配位组装策略以优秀的产率（92-97%）构筑了一系列具有不同辅助配体（CO或1,5-环己二烯（COD）和不同抗衡离子（I^-，BF₄^-或PF₆^-）的氮杂环卡宾铑自负载固体分子催化剂5a和6a-c。 第一作者（或者共同第一作者）：钱春通讯作者（或者共同通讯作者）：涂涛、屠波通讯单位：复旦大学论文DOI：10.1039/D2GC04195B

前沿科研成果

图 1. (a) 单氮杂环卡宾铑1和双氮杂环卡宾铑 2-4b催化剂的合成。(b) 自负载型配位聚合物5a和6a-c的合成。(c) 晶体结构（颜色代号: Rh，红色; N, 蓝色; C灰色以及催化剂3和4b的空间位阻）。(d) 低聚类似物空间位阻的计算。（来源：Green Chemistry）

由于得到的自负载型配位聚合物5a和6a−c不溶于有机溶剂和水，只能通过红外光谱（FT-IR）、扫描电镜（SEM）、透射电镜（TEM）、能量色散X射线谱（EDX）、高角环形暗场扫描透射电镜（HAADF-STEM）、X射线光电子能谱（XPS）、粉末X-射线衍射（PXRD）、固体核磁碳谱、热重分析（TGA）、元素分析、同步辐射等固体分析技术来表征其结构和组成。结果表明这些氮杂环卡宾铑自负载催化剂（5a和6a-6c）具有图1-b所示的结构，可以看作一类单分散固体分子催化剂。

图2. 催化剂的表征（来源：Green Chemistry）

通过对催化剂的筛选，发现氮杂环卡宾铑化合物1-4b在反应中有着一定的催化反应活性后，在氮杂环卡宾铑化合物4b的基础上，利用氮杂环卡宾铑自负载固体分子催化剂6b实现了高效、高选择性烯烃的氢胺甲基化反应。结果表明氮杂环卡宾配体的σ-给电子能力和位阻的增加有利于氢胺甲基化反应线性选择性和产物产率的提高。以烯丙苯为模板底物的条件下，产率可达到95%和选择性（l/b）可以达到97/3，同时该催化剂能够循环使用18次以上，并没有催化剂活性和反应选择性的明显下降。如图4和5所示，对不同烯烃和胺底物的普适性进行了考察，该体系对于各类吸电子、给电子、不同位阻大小、敏感基团及杂环底物均有着良好的普适性。

图3. 催化剂的筛选（来源：Green Chemistry）

图4. 烯烃的底物筛选（来源：Green Chemistry）

图5. 胺的底物筛选（来源：Green Chemistry）

对于含有长链内烯烃进行氢胺甲基化时，由于可能存在双键迁移因此具有较强的挑战性，通常产生不理想的区域选择性。为了进一步理解新开发催化体系对选择性控制，随后研究了更具挑战性的2-辛烯（10a）、3-辛烯（10b）或4-辛烯（10c）的氢胺甲基化反应。其中产率由70%（10a）降至26%（10c）。选择的内辛烯即使在更高的温度（160 ℃）下反应36小时也没有完全转化，可能是由于双键迁移缓慢。值得注意的是，三种情况下均生成相应产物9ma-7，线性选择性保持恒定（91/9），这就进一步证实了固体催化剂6b对反应线性选择性的高效控制能力。由于辛烯混合物作为价廉易得的工业底物，其直接利用具有巨大的产业化优势，通过辛烯混合物氢胺甲基化反应，160 ℃下反应36小时，反应仍然具有优良选择性以及良好收率（9ma-7, 96%，96/4）。最后，为了进一步评估目前固体分子催化体系的优势，直接应用大量工业原料二异丁烯(DIB)混合物作为底物，氢胺甲基化反应的催化结果表明仍以优秀的产率和选择性（96%, 99:1）生成单一的产物胺11。
最后，用烯丙醇的氢胺甲基化通过发散合成的策略完成了几种畅销药物的克级制备，该过程并不需要对底物进行保护和去保护步骤。当直接用烯丙醇的氢胺甲基化反应合成三个哌嗪衍生物氨基醇12a, 12b 和12c时，反应的选择性仍然极好（l/b = 96:4）。它们在不涉及过渡金属催化的情况下可进行进一步简单的转化制备药品阿立哌唑（13a）、月桂酰阿立哌唑（13b）、 NGB 2904（14）、布雷哌唑（15）和BP897（16）。对于同时含有烯烃和酰胺基团的烯丙基螺环酰胺底物17，可与杂环哌嗪在标准反应条件下发生氢胺甲基化反应，以96:4的线性选择性制备了药物丁螺环酮（18）。与已知的复杂合成路线相比，这为这些畅销药物的制备提供了一种直接、高效、高选择性的有效的新途径，也证明了该催化体系在制药行业的应用前景。

图5. 药物发散合成（来源：Green Chemistry）

图6. 循环后催化剂的研究（来源：Green Chemistry）

鉴于该固体分子催化剂的不溶解性，作者对其可重复使用性进行了进一步考察。为了简化循环实验的参数而不影响选择性，在标准反应条件下，选择空间位阻大的α-甲基苯乙烯（7l）作为氢胺甲基化反应的模型底物（图6a）。氮杂环卡宾自负载催化剂6b在反应完成后，通过简单的离心、过滤和甲醇洗涤即可回收。回收的固体6b无需进行额外的活化或处理，可直接用于下一轮催化循环。第18次循环回收后，仍然可以获得完全的转化率和几乎定量的产率（>98%），并且在不同批次的固体6b重复循化实验中观察到的结果几乎恒定，证实了其稳定性和高催化活性。有趣的是，在FT-IR光谱中，新制固体6b中1955 cm^-1的COD的C=C的吸收带在回收后消失。相反，在1997 cm^-1和2069 cm^-1处出现了两个新的吸收带，它们归属于固体6a中的两个CO配体。这一变化表明，在合成气气氛下，与固体分子催化剂6b中铑中心配位的辅助COD配体可以被CO交换，生成具有两个辅助CO配体的固体6a（图2-6b）。考虑到这一点，将CO气体鼓泡到悬浮液中12小时，就可以从固体6b直接制备有两个CO配体锚定在Rh中心的固体6a，其颜色从深棕色到棕色有明显的变化（图2-6b）。XPS谱进一步证实了配体交换现象, 回收后固体6b的两个Rh (I)峰（314.4 eV和309.7 eV）非常接近固体6a（314.8 eV和310.1 eV），但相对比固体6b稍微移动约1.5 eV。然而，从循环实验中可以清楚地看出，辅助配体的变化并不影响催化效率（图2-6a）。这些结果不仅证实了氮杂环卡宾自负载催化剂的稳定性，而且表明了这些固体配位组装体表现出类似均相氮杂环卡宾铑化合物的性质，可以在分子水平上进行修饰和配体交换，进一步坐实了固体分子催化剂的性质。
总结与展望：本文中，作者采用双芘并咪唑盐与铑前体通过配位组装制备了一系列稳定的氮杂环卡宾铑自负载固体分子催化剂，实现了烯烃的高效线性选择性氢胺甲基化反应。结果表明，与相应均相催化剂相比，该反应的产率（高达98%）和线性选择性（高达99:1）都有显著的提升。这不同于以往的均相催化剂设计策略，只是增加相应配体的位阻。自负载氮杂环配体的“孤立效应”和配位组装主链延伸的“空间位阻”极大提升了催化剂的稳定性和反应的选择性。值得注意的是，该自负载固体分子催化剂不仅具有广泛的底物范围，而且其转化数（TON）达到了创纪录的2.1×10⁵，重复使用18次以上，没有明显活性和选择性的下降。此外，利用该催化体系良好的官能团耐受性，直接从烯丙醇和杂环烯烃出发，利用发散合成策略实现了几类畅销的药物的克级合成，显示出极好的产业化应用前景。

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涂涛教授简介

涂涛，复旦大学化学系教授。2003年于中国科学院上海有机化学所获得博士学位，师从我国著名有机化学家戴立信院士。2003年至2005年，在加拿大蒙特利尔大学化学系从事博士后研究，合作导师为James D. Wuest教授。2005年至2009年，在德国波恩大学工作，担任助理研究员。2009年起就职于复旦大学化学系。已承担和参与国家重点研发专项子课题一项，国际合作项目一项，国家自然科学基金委面上项目及上海市项目多项，获得上海市青年科技启明星、曙光学者、浦江人才及Thieme Chemistry Journal Award等奖项。目前任Chinese Chemical Letters副主编、Green Synthesis and Catalysis执行主编。在Angew. Chem.、Adv. Mater.、Acc. Chem. Res.、ACS Catal.、Green. Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.等国际知名学术期刊发表SCI论文90余篇，申请和授权专利10余项。 课题组研究主要集中在功能导向的金属有机化合物的设计合成、组装及其催化、识别研究。一方面针对生物质资源小分子及CO₂的绿色高效转化中存在的问题，设计合成高效、高选择性的新型氮杂环卡宾金属催化剂，并进一步利用自负载、超交联等策略，实现优势均相催化剂的固载制备了配位聚合物、多孔有机金属聚合物（POMPs）等材料，实现了多类生物质资源小分子及CO₂的绿色高效转化；另一方面，基于含金属氮杂环卡宾、三联吡啶等简单小分子化（络）合物，构筑超分子、高分子凝胶等软物质材料，并应用于催化、识别、发光、分子器件等方面。课题组网站：http://www.actlab.cn。

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