【人物与科研】山东科技大学王博教授课题组ACS Catal.: 在外消旋胺的去消旋化方面取得重大进展

导语

手性胺是许多生物活性化合物的重要组成部分，过去10多年已经开发出许多种制备手性胺的方法，如羰基化合物或含C=N中间体的不对称还原、ω-转氨酶（ω-TA）催化的转氨反应。但是目前大部分化学不对称合成方法的反应条件苛刻，ω-TA的转氨过程存在反应平衡等问题。级联反应具有反应时间短、材料成本低、消除反应平衡、减少有害或不稳定产物浓度等优势，特别是去消旋化体系——由于该工艺能从外消旋化合物中得到单一异构体，理论最大产率接近100%。近日，山东科技大学王博教授课题组在去消旋化外消旋胺以制备手性胺方面取得重大进展，相关成果在美国化学会旗舰期刊ACS Catalysis上在线发表了题为“Deracemization of Racemic Amine Using ω-Transaminase and a Nickel-based Nanocatalyst”的论文，ACS Catal. 2022, 12, 15600−15608（DOI: 10.1021/acscatal.2c03362）。

前沿科研成果

新型的单酶去消旋化外消旋胺的反应体系

为实现将转胺酶共生的副产物-酮在酶催化体系条件下转变回外消旋胺基供体，课题组设计了一种新颖的单酶去消旋化外消旋胺的反应体系，该体系结合特别设计的Ni纳米催化剂（Ni-NPs）和ω-转氨酶催化的转胺反应结合，实现了高效的将系列外消旋胺去消旋化生成相应的单一异构体（图1）。

图1. Ni纳米催化剂和ω-转氨酶结合的去消旋化体系（图片来源：ACS Catal.）

工作的关键是将转胺酶催化选的共生副产物-酮在酶催化体系条件下高效的转变回外消旋胺基供体，首先制备了系列金属-配体催化剂（Mn-L、Cu-L、Sn-L和Ni-L），以1-苯乙酮的还原胺化（RA）作为初始研究模型、50 mM HEPES作溶剂、氨水作为氮源、1 atm的H₂作氢源，筛选得到最佳催化剂（图2）及进行反应条件优化，并对催化剂进行多手段表征，确定催化剂结构。

图2. 催化剂筛选（图片来源：ACS Catal.）

接下来进行羰基化合物的底物拓展以验证Ni-NPs的催化性能（图3）。为了有效将化学-酶级联体系中的共生副产物-酮选择性转化为外消旋胺，羰基化合物的还原胺化需在转氨酶催化体系条件下进行。
接下来使用系列芳香族/脂肪族/环酮和芳香族/脂肪族/杂环醛来研究羰基化合物的RA范围（图3）。反应结束后相应的伯胺产率最高达99%，α-芳香伯胺产率52-97%（图3，产物1-14），脂肪族/杂环化合物产率67−94%（图3，产物13, 15-17, 28-32）。供电子基团（图3，产物2-5, 9, 10, 19, 20, 23, 26, 27）或吸电子基团（产物6-8, 11, 21, 22, 24, 25）在芳环的邻位、间位或对位处均能得到满意的结果。然而，在相同的反应条件下使用1-乙酰基萘时，产物12的产率较低至52%（图3，产物12）。此外，Ni-NPs对羰基的选择性高于C=C键（图3，产物30），反应没有观察到C=C的还原。

图3. 还原胺化的底物拓展（图片来源：ACS Catal.）

在评估完Ni-NPs的选择性还原胺化效果后，将Ni-NPs与ω-TA转氨酶结合，形成一个整体的化学-酶级联的单酶去消旋化体系。使用1-苯基乙胺和丙酮酸作为初始底物，Cv-ω-TA-WT作为生物催化剂，初步评估了去消旋化级联体系。接下来测试了系列取代的α-酮酸作和1-苯乙胺，所有反应都顺利完成（Table 1），（S）-和（R）-构型的手性胺1的产率为91-99%。所有衍生自3a−c的手性氨基酸的ee＞99%，手性胺1的ee高达99%。目标手性胺1的构型与ω-TA的对映选择性相反，而额外的手性氨基酸2的构型取决于ω-TA的构型选择性。

（图片来源：ACS Catal.）

接下来使用α-酮酰胺作为动力学拆分试剂进一步研究了单酶去消旋化级联体系的适用性（表2）。(S)-和(R)-构型的手性芳香胺均以优异的产率获得，并且在去消旋化后ee高达99%，其构型与ω-TA的对映选择性相反（Table 2，entries 1−9, 13−21, 25−33和37−45），并且所有手性氨基酰胺的ee均大于99%（Table 2，entries 1−44）。
总之，该化学-酶级联的单酶去消旋化体系，利用制备的一种高效的Ni-NPs催化剂，在与ω-TA转氨条件兼容的情况下，有效地将共生副产物酮转回为外消旋胺（胺基供体）。该方法使用1 atm的H₂，4当量的氨水作为最简单的氮源，唯一的副产物是H₂O。此外，经过多手段表征，解析了Ni-NPs的结构。这种去消旋化外消旋胺的高效单酶级联体系，在低成本大规模制备手性胺中表现出巨大潜力。该工作得到国家自然科学基金（21868011）、国家重点研发计划（2017YFC1103800）和山东科技大学山海英才人才项目的资助。

（图片来源：ACS Catal.）

王博教授简介

王博，化学与生物工程学院教授，博士生导师，2020年山东科技大学“山海英才”系列高层次引进人才。瑞典皇家理工学院博士后, 浙江大学博士，中国化学会会员，教育部学位中心特聘通讯评议专家，多个国际SCI期刊审稿专家，担任《合成化学》编委，《山东科技大学学报（自科版）》编委。曾入选海南省“南海名家”人才计划项目，海南省“领军人才”, 青岛西海岸新区创新类“领军人才”，江苏盐城市黄海明珠计划“领军人才”。担任海南省自然科学基金创新研究团队“生物手性胺研究团队”带头人（负责人），主要研究绿色催化及手性不对称化学、高光学纯度生物手性胺的催化合成研究。已在ACS Catal.、Bioresour. Technol.、Environ Chem Lett、Green Chem、ChemCommun、ACS Sustain. Chem. Eng.、Friction、Nanoscale、Sens. Actuators B Chem.、Org. Chem. Front.、React. Chem. Eng.、ChemCatChem、Langmuir等期刊发表数十篇高档次论文，已获授权专利15项。主持或参与多项国家自然科学基金项目，国家863项目，国家重点研发项目，瑞典政府专项科学研究基金，海南省自然科学基金团队研究项目以及校企合作项目等。

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