【有机】沈阳药科大学程卯生、刘永祥课题组：天然产物neobraclactone C的首次不对称全合成

导语

天然产物Neobraclactone家族是于2017年首次从大包藤黄（Garcinia bracteata C. Y. Wu）的叶子中分离得到的三个具有独特的五环稠环骨架的𠮿酮类化合物，包括neobraclactone A、B和C三个化合物。其中，结构上最为复杂的neobraclactone C具有[5-6-6-6-5-5]六环体系，拥有6个手性中心，包括4个连续的手性中心、1个季碳手性中心，空间上整个分子呈现出十分独特的“贵妃椅式”构象，这对其合成研究产生了巨大的挑战。

（Scheme 1a, 来源：Org. Lett.）

最近，沈阳药科大学程卯生和刘永祥课题组完成了躺椅式氧杂蒽酮天然产物neobraclactone C的首次不对称全合成。相关研究成果发表在近期的《有机化学通讯》上（Org. Lett. 2022 DOI：10.1021/acs.orglett.2c03970）。该合成线路采用汇聚式合成策略，关键反应包括：1）位阻效应和氢键双重控制的Heck反应，形成半缩酮和顺式双键，同时实现左右两个片段的连接。2）三氯化铈催化的三环体系引入。

前沿科研成果

逆合成分析：

（Scheme 1c, 来源：Org. Lett.）

终产物neobraclactone C可由半缩酮化合物2经过多步官能团转化制得。中间体2可通过苯并呋喃3和三环化合物6经过设计的位阻效应和氢键双重控制的Heck反应获得。中间体3可通过起始原料间苯三酚经过多步官能团修饰得到的中间体4再经5-exo-trig自由基反应得到。中间体6可由中间体7经过多步修饰获得。中间体7可由中间体8经Lewis酸催化的串联环合反应生成。此中间体可由起始原料左旋香芹酮主要经过官能团转化、互变异构引导的手性翻转以及Reformatsky 反应制备。

合成线路：

（Scheme 2, 来源：Org. Lett.）

作者首先通过以已知的二醇中间体10为起始原料，经过TEMPO氧化、羟基引入、Corey-Kim氧化、TBS保护、DIBAL-H还原、缩醛保护、硅基脱除、Reformatsky反应以及三氯化铈催化的串联环合反应等步骤制备出关键中间体7。接下来经过氢化锂铝还原、TBS选择性保护、Fétizon试剂氧化、环氧化、消除开环和戴斯马丁氧化等步骤以6%的综合收率合成出含三环体系的右侧片段6。其中利用中间体15烯醇互变过程中释放环张力的作用实现了中间体13的 C7位手性翻转，进而合成了手性与天然产物对应的关键中间体9，为后续手性的诱导奠定了基础。通过对中间体7的环氧衍生物16和中间体20的X-射线单晶衍射结果可以判断三环体系手性与neobraclactone C中相应环系的手性完全一致。

（Scheme 3, 来源：Org. Lett.）

以中间体21为起始原料，经O-烷基化、Wittig反应、Giese自由基环合、催化氢解保护基、TIPS选择性保护和碘代等步骤、以21%的总收率构建了左侧片段24。其中Giese自由基环合反应实现了苯并呋喃体系的构建；通过大位阻TIPS保护基对酚羟基进行选择性单保护，为后续碘代反应的选择性和对Heck反应的控制起到了关键性的作用。在最后的碘代过程中得到24和25两种产物，经过NOESY谱图的对比可判断24为需要的产物。副产物25可通过锂卤交换反应转化成原来的反应原料23，实现底物回收。

（Scheme 4, 来源：Org. Lett.）

将左侧片段24与右侧片段6通过分子间Heck反应同时形成半缩酮成功构建出吡喃体系，随后通过路易斯酸作用下的汉斯酯还原反应制得中间体28，再经过保护基选择性脱除、戴斯马丁氧化、格氏加成、羰基引入和保护基脱除等多步转化，最终以0.3%的总收率首次合成出天然产物neobraclactone C，六环体系中所有的手性碳构型与天然产物完全一致。对Heck反应的过程进行了密度泛函（DFT）计算，可知顺式烯烃为主要产物，这也与反应现象吻合。  总结：程卯生和刘永祥课题组首次以22步，0.3%的收率实现天然产物neobraclactone C首次不对称全合成。该研究成果发表于美国化学会期刊Organic Letters。论文第一作者为沈阳药科大学无涯创新学院博士研究生张鑫行，通讯作者为刘永祥教授和程卯生教授。研究工作得到了国家自然科学基金、辽宁省教育厅基金和辽宁省自然科学基金的支持。

程卯生教授简介

程卯生，沈阳药科大学教授，主要围绕抗哮喘、抗消化性溃疡及抗肿瘤药物开展创新药物研究与开发。主持国家863计划项目2项、国家新药创制重大专项3项、国家自然科学基金项目9项及其他科技项目30余项。国内外科技期刊上发表论文437篇，申请专利79项，授权专利36项。主编和参编各类著作14部。

刘永祥教授简介

刘永祥教授（右）和本文第一作者张鑫行（左）

刘永祥，博士、教授、博士生导师。2008年获北京大学有机化学博士学位，毕业后赴美国University of Colorado at Boulder进行博士后研究。2012年作为辽宁省“提升学科计划”项目引进人才，被聘为沈阳药科大学副教授，2016年被聘为无涯学院课题组长，博士生导师，2017年被聘为教授。现任无涯创新学院副院长、“基于靶点的药物设计与研究”教育部重点实验室副主任、辽宁省药学会药物化学委员会副主任委员、《中国药物化学杂志》和《沈阳药科大学学报》编委。主持各类科研基金10余项，包括国家自然科学基金3项、辽宁省自然科学基金4项、辽宁省教育厅基金3项。发表学术论文40余篇，授权中国发明专利8项。

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