【有机】河南大学李盼课题组：光催化烯烃、亚硝酸叔丁酯和偕二卤代烷的[2 + 2 + 1]区域选择性自由基环化反应

导语

异噁唑类化合物是一类重要的五元含氮杂环，广泛存在于天然产物和药物分子中。近日，河南大学李盼课题组发展了光催化烯烃、亚硝酸叔丁酯和偕二卤代烷的[2 + 2 + 1]区域选择性自由基环化反应，提供了一种高效实用合成异噁唑类化合物的方法。该环化反应中偕二卤代烷作为C1合成子，廉价的亚硝酸叔丁酯作为理想的“N-O”合成子，相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03635）。

前沿科研成果

光催化烯烃、亚硝酸叔丁酯和偕二卤代烷的[2 + 2 + 1]区域选择性自由基环化反应

偕二卤代烷存在两个卤素离去基团，被认为是碳卡宾前体。2015年，复旦大学的郭浩教授发展了光催化的双氰基烯烃与偕二溴代烷的环丙烷化反应。2017年，南京大学的谢劲教授和朱成建教授报道了光催化的烯烃与偕二溴代烷的发散性双功能化反应：富电子的苯乙烯获得相应的[2 + 3]环化产物，缺电子苯乙烯给出原子转移自由基加成（ATRA）产物。然而，烯烃、亚硝酸叔丁酯和偕二卤代烷的三组分反应构建异噁唑类化合物必须克服两个关键挑战：（1）竞争性[2 + 2 + 1]环化反应：避免生成[2 + 1]/[2 + 3]环化或ATRA产物；（2）区域选择性：α-卤代烷基自由基优先与烯烃加成而不是亚硝基自由基。

图1（来源：Org. Lett.）

作者以4-甲基苯乙烯1a、二溴丙二酸二乙酯2a和TBN作为模板底物进行条件优化，在最优条件下以81%的分离收率得到目标产物3aa。不同类型的芳基、杂芳基和烯烃都适用于该化学转化，且以良好的收率得到目标产物。并且，二溴丙二酸二甲酯2b和二溴丙二酸二异丙酯2c给出对应的产物（图2）。

图2（来源：Org. Lett.）

为了确定反应机理，作者进行了一系列控制实验（图3）。2-溴-2-氯丙二酸二乙酯2f代替2a，以83%的产率获得所需产物3aa。2-溴丙二酸二乙酯2g代替2a几乎没有反应，2-溴-2-甲基丙二酸二甲酯2h得到Heck型产物3ah和水解产物3ah。然而，在标准条件下与2a和TBN反应时，苯乙炔的转化率<5%。值得注意的是，1-苯基丙-2-烯-1-酮1y和2a的反应得到[2+1]环加成产物3ya。当使用2，2，2-三氯乙酸乙酯2i代替2a时几乎没有反应。通过自由基捕获实验，2,2,6,6-四甲基哌啶氧基（TEMPO）完全终止了模板反应。通过自由基钟实验，¹H NMR观察到开环原子转移自由基加成产物5。

图3（来源：Org. Lett.）

基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机制（图4）。在可见光照射下，激发态*Ir^III与2a经历单电子转移过程，生成亲电自由基M1和Ir^IV物种。DMAP可以向Ir^IV提供一个电子，使Ir^III催化剂再生，完成氧化猝灭循环；DMF将在不存在有机碱的情况下充当还原剂，产生相应的NMe₂CONMe₂。然后，自由基M1与烯烃1生成新的碳自由基M2。随后，生成的自由基M2会被TBN迅速捕获，得到亚硝基化合物M3，该化合物将通过异构化过程进一步转化为相应的肟M4。最终，M4将在碱的作用下通过分子内环化进一步生成所需的产物3（图4）。

图4（来源：Org. Lett.）

综上所述，李盼课题组报道了一种光催化烯烃、亚硝酸叔丁酯和偕二卤代烷的[2 + 2 + 1]区域选择性自由基环化反应，发展了一种高效合成异噁唑类化合物的方法。这一成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03635）。河南大学化学化工学院2019级硕士研究生刘九鹏和2021级硕士研究生唐硕为论文第一作者。研究工作得到了河南大学黄河学者启动经费、中国博士后科学基金（2020M672199）、河南省自然科学基金（202300410062）的资助。

李盼课题组简介

课题组成于2019年9月，主要围绕有机活性中间体自由基和卡宾开展研究，希望通过高效、绿色的合成方法构建官能团化的杂环类药物分子。课题组在Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.等国际知名学术期刊发表论文10余篇，撰写Wiley-VCH专著一个章节。课题组目前有讲师1名，硕士研究生8名。

李盼教授简介

李盼，河南大学化学化工学院教授。本科、硕士毕业于河南大学（2005–2012），博士毕业于中国科学院大学兰州化学物理研究所（2012–2015），美国南佛罗里达大学化学系博士后（2016–2018）。2018年8月加入河南大学，被聘为河南大学黄河学者特聘教授，2020年晋升教授。

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