印度德里大学Brijesh Rathi课题组：无金属催化构建胺化异喹啉骨架（水作为溶剂）

导读：

近日，印度德里大学Brijesh Rathi课题组报道了一种2-(2-氧代-2-芳基乙基)苯甲腈与环胺的串联亲核加成与环化反应，合成了一系列胺化异喹啉衍生物。该策略无需使用金属催化剂与添加剂，仅需使用水作为溶剂，具有反应条件简单、官能团兼容性高、原子经济性高等特点。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/D2GC04044A）。

（图片来源：Green Chem.）

正文：

异喹啉及其衍生物广泛存在于药物、材料科学、功能材料、手性配体、天然产物、染料、涂料等领域。在许多已知的异喹啉衍生物中，胺化的异喹啉因其在药物中的普遍性而极为重要（Figure 1）。

（图片来源：Green Chem.）

目前，大部分构建胺化异喹啉的方法主要依赖于过渡金属催化的C-N交叉偶联反应和1-卤代异喹啉与胺的S_NAr反应。同时，化学家们还开发了一些用于构建此类骨架的C-H官能团化反应。然而，此类反应常需使用预官能团化的底物、有毒的试剂以及贵金属催化剂，同时还存在区域选择性的问题。近年来，化学家们主要集中于腈的反应性研究，从而实现胺化异喹啉的构建。例如，铜催化2-炔基苯甲腈与二级环胺的多米诺反应，合成了1-氨基异喹啉衍生物（Scheme 1a）。钯催化2-(2-氧代-2-芳基/烷基乙基)苯甲腈与有机硼试剂的亲核加成反应，合成了异喹啉衍生物（Scheme 1b）。Me₃Al介导2-(2-氧代-2-苯乙基)苯甲腈与苯胺的多米诺亲核加成以及随后的分子内环化反应，合成了氨基异喹啉衍生物（Scheme 1c）。然而，通过绿色环保策略构建异喹啉衍生物的方法仍有待进一步的开发。近日，印度德里大学Brijesh Rathi课题组报道了一种无需金属催化剂与添加剂，仅需在水溶剂中反应，即可实现2-(2-氧代-2-芳基/烷基乙基)苯甲腈与环胺的串联亲核加成与环化反应，合成了一系列胺化异喹啉衍生物（Scheme 1d）。

（图片来源：Green Chem.）

首先，作者以2-(2-氧代-2-苯乙基)苯甲腈1a与1-苄基哌嗪2f作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，仅需使用水作为溶剂，并在100 ℃下反应4 h，即可获得99%收率的目标产物3f。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列不同取代的二级环胺底物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3q，收率为84-99%。其次，一系列一级胺底物也与体系兼容，获得相应的产物4a-4f，收率为85-94%。此外，当底物1中的R²为不同电性的芳基与杂芳基时，也能够顺利反应，获得相应的产物5a-5j，收率为66-98%。

（图片来源：Green Chem.）

紧接着，作者发现，当使用N-氨乙基哌嗪（2f）作为底物时，可获得相应的双异喹啉产物6a-6d，收率为80-94%。

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随后，作者进一步将反应的底物范围扩展到更为复杂的分子，如金刚烷、金刚烷乙胺、地氯雷他定、烟酸衍生物以及拓扑异构酶I抑制剂CWJ-a-5，获得相应的产物7a-7e，收率78-98%（Scheme 4）。

（图片来源：Green Chem.）

同时，作者还进行了1a和2d的克级规模实验，可以94%的收率获得相应的产物3d（Scheme 5）。

（图片来源：Green Chem.）

为了进一步了解反应的机理，作者进行了一系列控制性实验（Scheme 6）。首先，在1a与2f的标准反应体系中加入TEMPO时，反应不受影响，从而排除了自由基的机理。其次，使用8或9分别与2f在标准条件下反应，均未能顺利进行反应，从而表明腈和1,2-二苯基乙醇-1-酮单元对于反应至关重要。此外，氘代实验研究表明，由于酮-烯醇互变异构作用，存在于底物1a中的活性CH₂质子在D₂O中是可交换的，并且在形成3f-D之前引入了氘。

（图片来源：Green Chem.）

基于上述的讨论以及相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 7）。首先，胺底物2对2-(2-氧代-2-苯乙基)苯甲腈1中的腈单元进行亲核进攻，生成中间体A。中间体A中的亚胺单元对羰基进行分子内的进攻，生成中间体B。紧接着，在反应中存在过量胺的条件下，可从中间体B中攫取苄基的质子。随后通过芳构化并除去水分子后，生成目标产物3。

（图片来源：Green Chem.）

总结：印度德里大学Brijesh Rathi课题组报道了一种2-(2-氧代-2-芳基乙基)苯甲腈与环胺的串联亲核加成与环化反应，合成了一系列胺化异喹啉衍生物。同时，该策略无需使用金属催化剂与添加剂，仅需使用水作为溶剂，具有反应条件简单、官能团兼容性高、原子经济性高等特点。

论文信息：

Metal-free construction of aminated isoquinoline frameworks from 2-(2-oxo-2-arylethyl) benzonitrile in an aqueous medium

Himanshi Sharma, Manoj Kumar, Aaftaab Sethi Poonam, Brijesh Rathi

Green Chem. DOI: 10.1039/D2GC04044A

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