Rh参与的发散性催化：基于碳-碳键活化启动的不对称去芳构化反应和串联C-H键活化

李晓彤，胡凌飞，马硕，于海勇，陆刚*，徐涛*

分子合成中心，中国海洋大学医药学院，青岛，266003

自2012年起，铑催化的（苯并）环丁烯酮（BCBs）的C-C键活化/环化的过程，即“Cut& Sew”反应迎来极大的发展。该反应的2π-单元可以是多种不饱和基团，例如烯烃、炔烃、羰基/肟以及联烯/1,3-二烯，可以直接构建稠环、螺环、桥环体系，甚至可以应用于复杂的天然产物全合成中。然而，截止目前没有发现使用芳烃作为2π单元的先例。

近日，中国海洋大学医药学院分子合成中心的徐涛教授课题组与山东大学化工学院陆刚教授合作，基于碳-碳键活化通过配体调控，实现发散性催化——不对称去芳构化或碳氢键活化/环化的研究成果，以“Divergent Rh-Catalysis: Asymmetric Dearomatization Versus C-H Activation Initiated by C-C Activation.”为题，发表于ACS系列学术期刊ACS Catalysis（ACS Catal., 2023, 13, 4873-4881.DOI: 10.1021/acscatal.3c00063）。

Fig. 1. 发散性催化反应设计（图片来源：ACS Catalysis）

目前还没有关于通过调节催化体系，C-C活化的铑杂rodacyclopentenone为关键中间体，选择性发生对于芳香侧链的迁移插入，或是C-H活化的报道。通过大量的条件筛选，作者确定反应的最优条件为：以2.5 mol% [Rh(cod)(HQ)]BF₄为前体催化剂，3 mol% (S)-DTBM-Segphos为配体，以1,4-Dioxane为溶剂，在110℃的温度下反应12 h，最终以99%的收率和95% ee得到目标产物2a。作者对这一方法学进行了底物拓展（Fig. 2）。

Fig. 2 C-C activaton cascade asymmetric dearomatization substrate scope（图片来源：ACS Catalysis）

将配体由(S)-DTBM-Segphos换为PPh₃时，发现可以得到C-H键活化的产物3a和3a'。但是底物的制备过程中，需要将干净的1a溶于含有水分的乙酸乙酯中，40℃温度下3 h，然后将乙酸乙酯旋干，得到的底物可以发生反应。通过该反应进行对底物的扩展（Fig. 3）。

Fig. 3 C-C activaton cascade C-H activation substrate scope（图片来源：ACS Catalysis）

在反应的发现过程中，得到副产物4a。4a的产生可以推断是过渡金属直接断开C1-C2位，然后水分子参与反应得到4a。计算结果表明，酰胺导向的Rh(I)对于C1-C2键的直接氧化加成是能量更低的C-C键活化历程。

底物1ac也间接的验证了直接断开C1-C2键的可能性。1ac在催化体系下可以得到2ac（10%，96% ee）。同时底物1ad在标准体系下不发生反应，也验证该过程不是由C-H键启动的。

Fig. 4 Hydrolysis of 1a（图片来源：ACS Catalysis）

Fig. 5 Control experiments（图片来源：ACS Catalysis）

以1a为例，基于这些结果和讨论，作者初步提出了发散性催化循环的机理。Rh^I/dtbm-sephos复合物的酰胺定向氧化加成到1a的C1-C2位，形成中间体A。加水或使用湿溶剂时，A的水解可产生4a。配体交换产生中间体B，中间体B经历了对映选择性迁移插入到相应芳环的π–键中，产生中间体C。最终得到所需的高对映选择性的2a（方案7A）。另一方面（方案7B），当高温和PPh₃作为配体的条件时，在D中的C1-Rh和C-H键之间发生新的配体对配体氢转移（LLHT），产生中间体E，其将在脱甲酰基化后提供产物3a/a'。

Fig. 6 Proposed mechanism（图片来源：ACS Catalysis）

作者报道了基于Rh介导的C1-C2直接键断裂的不同催化转化。原位生成的金属五元环中间体以对映选择性方式与芳香C=C键参与脱芳构迁移插入，或与芳香C-H键参与级联C-H活化/成环过程。这两种方法可以用不同的催化剂体系进行调节，两者都具有低催化剂负载量（2.5 mol%）和中性反应条件，具有广泛的底物范围（分别为21和29个实例）、高效率（高达99%产率）和优异的对映选择性（高达99% ee）。控制实验和密度泛函理论计算表明，一种新的酰胺导向的C1-C2氧化加成反应是其反应机理。

本文的第一完成单位是中国海洋大学医药学院，通讯作者徐涛教授是国家优青、中国海洋大学“筑峰”三层次教授，共同通讯作者为山东大学陆刚教授，文章共同第一作者是医药学院博士研究生李晓彤和山东大学博士研究生胡凌飞，海洋大学硕士研究生马硕以及博士研究生于海勇参与了论文相关研究。该工作得到了国家自然科学基金和以及山东省杰出青年基金等经费的大力支持。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

投稿、转载授权、合作、进群等