中南大学阳华课题组Org. Lett.：三氟甲基磺酰亚胺作为新型双官能团化试剂实现烯烃的光化学三氟甲基亚胺化反应

导语

烯烃作为一种廉价易得的工业原料，通过烯烃的双官能团化反应将其转化为高附加值的药物分子，农用化学品和功能材料一直都是人们研究的热点。近日，中南大学化学化工学院阳华教授课题组设计合成了三氟甲基磺酰亚胺作为新型双官能团化试剂，在能量转移条件下实现了烯烃的选择性三氟甲基亚胺化反应。相关研究成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00577）。

前沿科研成果

三氟甲基磺酰亚胺作为新型双官能团化试剂实现烯烃的光化学三氟甲基亚胺化反应

近年来，基于二苯甲酮亚胺的新型双官能化试剂的快速发展，为各类烯烃的双官能化提供了绿色、高效的合成手段。在此基础上，阳华课题组通过对系列磺酰胺中N-S键键能的考察，设计合成出了二苯甲酮磺酰二苯甲酮亚胺作为新型三氟甲基亚胺化试剂。该试剂能在能量转移条件下发生N-S键的均裂，释放一分子二氧化硫，生成三氟甲基自由基和二苯甲酮亚胺自由基的自由基对——该自由基对能针对烯烃进行有序的自由基加成、偶联，得到系列三氟甲基亚胺化产物（图1）。
首先，作者使用市售的二苯甲酮亚胺和三氟甲磺酸酐在弱碱条件下反应，以高收率得合成了三氟甲磺酰二苯甲酮亚胺1。作者以非活化烯烃2与双官能团化试剂1为模板底物对反应条件进行筛选，无碱存在时，可以观测到许多的副反应。而向反应体系中加入氢氧化钾能够抑制反应体系中生成的二氧化硫带来的副反应，能以较高的产率得到目标产物3。最终确定反应最优的反应条件为：二苯甲酮为光敏剂，三倍当量的氢氧化钾为缚酸剂，390 nm的LEDs灯作为光源，乙酸乙酯为溶剂。

图1. 磺酰胺作为双官能团化试剂的进展及本课题的设计思路（来源：Organic Letters）

图2. 三氟甲磺酰二苯甲酮亚胺的合成以及条件筛选（来源：Organic Letters） 

在最优条件下，对该反应的底物适用范围进行了考察。基本所有类型的烯烃都能很好地参与该反应，以中等至良好的收率得到β-三氟甲基亚胺产物。后续，作者还对能发生分子内氢转移或者基团迁移的烯烃进行了测试，得到了一系列1,n-三氟甲基亚胺化产物。这不仅仅拓展了能量转移双官能团化反应的底物范围，更阐释了反应体系中自由基对的偶联速度比与分子内迁移速度慢这一现象。 

图3. 三氟甲基亚胺化反应底物范围

（来源：Organic Letters） 

 

图4. 产物脱保护、机理控制实验和可能的反应机理

（来源：Organic Letters） 

产物在酸性条件下水解能转化为氨基游离的产物51（图4）。“舞伴”’交换实验，进一步证明了自由基对的产生。在噻吨酮做光催化剂条件下，二苯甲酮肟乙酸酯发生能量转移反应得到甲基自由基和二苯甲酮亚胺自由基的自由基对。甲基自由基捕获试剂1释放出的二氧化硫生成甲磺酰自由基，进而对苯乙烯进行自由基加成/偶联反应得到β-磺酰亚胺产物52。在使用自由基捕获剂和热引发剂时反应都不能进行，进一步佐证了该反应经历了光驱动的自由基途径。最后，作者提出了如下的反应机理：在390 nm光照条件下，光敏剂二苯甲酮激发得到三线态二苯甲酮。三线态二苯甲酮与试剂1发生能量转移过程得到三线态的1*。1*发生N-S键均裂/二氧化硫的离去生成三氟甲基自由基和二苯甲酮亚胺自由基的自由基对。活性更高的三氟甲基自由基与烯烃优先发生自由基加成得到烷基自由基，然后与二苯甲酮亚胺自由基发生自由基偶联得到产物。
总结：作者开发出一种新型的双官能团化试剂三氟甲基磺酰亚胺，并通过连续的N-S-C键断裂，实现了光催化条件下烯烃的三氟甲基胺化。这类由能量转移介导的双官能团化反应具有底物适应范围广、区域选择性良好及官能团兼容性强等特点。一系列的三氟甲基亚胺化合物通过该方法被合成出来，为药物化学家们对此类化合物的研究提供了便利。此外，该反应的实现将为双自由基中间体的运用提供了全新的维度和视角。
该工作近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c00577），中南大学化学化工学院阳华教授和向皞月副教授为论文共同通讯作者，论文第一作者是中南大学博士研究生郑雨同学（论文作者：Yu Zheng, Zihao Liao, Zhenzhen Xie, Hongbin Chen, Kai Chen, Haoyue Xiang,* and Hua Yang*）。该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

阳华教授课题组简介：

阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Comm.、Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文80余篇。课题组目前有博士生6名，研究生16名。

通讯作者简介

 阳华教授，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成、不对称催化、可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金、湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，通过精细化学品公司-- Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., J. Org. Chem. 等世界一流期刊上发表学术论文80余篇。
向皞月副教授，2006-2010年本科就读于湖南师范大学，获得制药工程学士学位；随后进入中国科学院上海药物研究所，获得药物化学专业博士学位；2015年加入中南大学制药工程系，现为制药系副主任、副教授、硕士生导师。致力于开发化学键的新活化模式、新的反应试剂以及构建结构多样的优势骨架。发现了一些结构新颖的抗肿瘤先导化合物及候选药物，在体外表现出了良好的抗肿瘤活性。2021年受KC Wong奖学金资助，赴英国King's College London和University College London进行酶催化领域博士后研究工作。主持国家自然科学基金、湖南省优青、中国博士后科学基金面上项目等课题5项，以第一或通讯作者在Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Eur J Med Chem.、Bioorg. Med. Chem. Lett.等国际权威期刊发表SCI论文60余篇，参与撰写学术专著2部，申请PCT专利1项（已在美国、欧盟、日本等国授权），授权中国专利2项。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

投稿、转载授权、合作、进群等