中国科大顾振华课题组Angew. Chem.：酚促进的铜催化环状碘鎓的不对称开环/三组分偶联反应

导语

碳酸酰胺类化合物、尿素及其衍生物广泛应用于分析化学、制药应用、聚合物科学、农用化学品、有机合成中，并常见于生物活性分子结构。同时，光学活性脲和硫脲是有机催化领域中特殊的手性双氢键供体，已被应用于催化各种重要的对映选择性反应。然而目前它们大部分的合成均依赖现有的氨基酸、小肽衍生物等，且需要使用有毒的光气或三光气。发展新型的不对称催化合成方法，以高效高对映选择性地构建手性氨基甲酸酯类化合物、脲类化合物具有重要意义。近日，中国科学技术大学顾振华教授团队在该研究领域取得了新进展，相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202302749。

前沿科研成果

酚促进的铜催化环状碘鎓的不对称开环/三组分偶联反应

不对称开环反应是构建轴手性化合物的重要手段之一。中国科学技术大学的顾振华教授近年来以环状二芳基碘鎓盐作为出发点，开创性地利用碘鎓五元环的扭转张力（Chem 2018, 4, 599）促成了温和条件下的铜催化高对映选择性胺化（芳胺、脂肪胺）、羧酸酯化、硫代羧酸酯化等反应（Acc. Chem. Res. 2022, 55, 12, 1620–1633）。然而一步引入结构更加高度官能化的反应仍然极具挑战。基于此，作者利用过渡金属铜催化，通过高碘盐、氰酸钠、酚的三组分偶联，制备了具有高对映选择性的轴手性碳酸酰胺类分子，其与相应的伯胺或仲胺通过简单加热反应就可得到一系列含联芳基轴手性的脲类分子。且作者发现此三组分反应具有协同作用，当联芳基碘鎓盐单独与氰酸钠或酚的二组分偶联都展示出了很低的转化率。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以Cu/Box类配体实现了此类开环反应，该条件适用于各种酚类化合物，得到了一系列结构丰富的轴手性碳酸酰胺类化合物。该偶联反应条件温和，具有很好的官能团和底物结构的兼容性。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同时，作者尝试使用烷基醇类化合物作为第三分子，也很好地实现了此类反应。在探究不同取代的环状碘鎓盐时，作者发现，当使用碘的邻位带有取代基的底物时，对映选择性有明显地提升，高达98%的对映选择性为其后续可能作为催化剂去催化反应奠定了坚实的基础。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
之后，作者通过将碳酸酰胺与伯胺、仲胺反应，得到各种取代的脲，扩大了产物结构的多样性，包括构建双脲化合物。产物上的芳基碳碘键可通过钯催化的Suzuki偶联和Sonogashira偶联进一步官能化。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者在本研究中发现酚类化合物具有加速反应和捕获联芳基异氰酸酯形成稳定碳酸酰胺的双重作用。在没有酚的情况下，反应进行较慢。进一步研究与苯酚的反应动力学发现，催化量的苯酚会促进开环/偶联反应，而苯酚与铜的配位饱和则会抑制铜中心与二芳基碘或异氰酸根阴离子的相互作用，减慢反应速度。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
综上所述，顾振华教授团队利用苯酚的双重作用成功建立了环二芳基碘鎓与氰酸钠、酚类（或醇）的对映选择性开环/三组分偶联反应，合成了含联芳基阻转异构的碳酸酰胺类化合物。该反应有望为更多手性碳酸酰胺、脲衍生物的多样性合成提供可能。 该研究成果发表于国际化学领域权威期刊Angew. Chem. Int. Ed.上（Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202302749）。该论文第一作者为博士生杨珊，通讯作者为顾振华教授。研究工作得到了国家重点研发计划项目（No. 2021YFA1500100）、国家自然科学基金项目（92056102）、中国科技大学“双一流”专项基金项目（YD2060002014）的支持。

课题组简介

阻旋手性分子在不对称催化、超分子、材料领域占有重要地位，同时也广泛地存在于天然产物、药物之中。沿轴邻位大位阻、多取代通常是稳定阻旋手性分子的必要因素，导致温和条件下高效合成该类化合物极具挑战性。课题组围绕过渡金属催化的阻旋手性化合物的高效、高选择性合成开展了一些研究。（一）提出了“扭转张力促进不对称开环”的新理念，将其与金属有机化学的基元反应相融合，实现了碳-碳、碳-杂原子键的选择性切断，为功能化手性联芳基化合物高效合成提供了独特方法：（1）系统计算了联芳基五元并环化合物的扭转张力，揭示了扭转张力随着扭转角增大而增强的关系，为提出“扭转张力促进不对称开环”理念奠定了理论基础，丰富了物理有机化学环张力理论并为其在有机化学中的应用提供了新方向。（2）融合“扭转张力”与金属有机基元反应实现碳-杂原子键立体选择性断裂。将过渡金属催化的氧化加成、迁移插入、σ-复分解和β-碳消除等基元反应与扭转张力对底物活化的认识相融合，实现了温和条件下碳-碘、碳-硫、碳-氮键、碳-硅键和碳-碳键的选择性断裂，系统建立了温和条件下多样性构建联芳基阻旋手性分子的独特新方法。（二）催化不对称地构建了芳基-烯烃轴手性化合物，并以此为“平台分子”通过多样性转化发展了高效合成阻旋手性化合物的方法。

邀稿

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