中山大学邱立勤课题组Adv. Synth. Catal.：钯催化对映选择性C-N偶联和碱促进反应合成N-取代4-喹诺酮类化合物
导语
C-N轴手性广泛存在于自然产物中，由于N原子的特殊性，在与芳环相连时电子云会转变为sp2杂化，邻位有大位阻的N杂联芳化合物会像C-C键类似产生大的扭转位阻，从而产生C-N轴手性。以C-N键为手性轴的轴手性化合物在不对称催化和药物研发领域有着广阔的应用前景。4-喹诺酮类化合物广泛存在于天然产物中，是药物研发的优势骨架，具有抗菌、抗病毒、抗有丝分裂等广泛的生物活性。4-喹诺酮类化合物种类丰富多样，大部分4-喹诺酮骨架可以在过渡金属Cu、Au、Rh、Pd、Ni等催化下构建，但已有的合成方法却难以构建具有较高对映选择性的C-N轴手性4-喹诺酮类化合物。
近日，中山大学邱立勤课题组在这一方面取得了进展，相关研究成果发表在Adv. Synth. Catal.（DOI: 10.1002/adsc.202300153）上，并提交了发明专利申请（202211615378.3）。
前沿科研成果
钯催化对映选择性C-N偶联和碱促进反应合成N-取代4-喹诺酮类化合物
邱立勤课题组一直致力于配体设计合成与不对称催化和C-C、C-N偶联反应及其药学应用研究。为合成具有高对映选择性的N-取代4-喹诺酮类轴手性化合物，在文献调研的基础上，采用Pd(OAc)2和手性二茂铁双膦配体催化体系，以邻位溴代烯胺酮类化合物为原料，以良好至优异的对映选择性和产率获得了系列目标产物。同时，还发展了无过渡金属参与、碱促进的非手性N-芳基/烷基4-喹啉酮类化合物合成方法（图1）。
图1. N-取代4-喹诺酮类及其类似物合成策略（来源：Adv. Synth. Catal.）
具体地，在合成系列二茂铁双膦配体后，将其用于N-取代-4喹啉酮的合成，使用二茂铁双膦L2为配体时取得了较好的催化效果（up to 95% ee，up to >99% yield）。反应条件温和，催化活性较好，表现出优秀的底物普适性（图2）。
图2. 钯催化不对称反应底物范围研究（来源：Adv. Synth. Catal.）
通过对所获化合物2a进行衍生化反应，如溴代、氟化、Suzuki偶联反应，进一步扩大了该合成策略的应用范围，且发现产物ee值保持不变（图3）。
图3. 衍生化实验（来源：Adv. Synth. Catal.）
图4. 部分化合物手性热稳定性研究（来源：Adv. Synth. Catal.）
论文还考察了部分产物ee值随温度的变化情况，进一步探讨了该类化合物C-N轴手性的热稳定性（图4），表明基团BG的结构不仅对催化产物的ee值而且对其构型热稳定性都有重要影响。
此外，通过无过渡金属参与、碱促进的方法，普遍以中等至优秀收率获得了相应的消旋的N-芳基/烷基-4-喹啉酮类化合物（图5）。
图5. 碱促进的反应底物范围研究（来源：Adv. Synth. Catal.）
根据实验结果，作者推测了反应机理。在钯催化的条件下，首先金属钯插入到C-Br键，形成过渡态A；过渡态A再转变成中间体B，中间体B展示了N与钯配位的过程；随着HBr被碱脱除，形成钯-碳烯胺中间体C，在过渡态B中由于手性双膦配体与大位阻的叔丁基产生相互作用，控制着过渡态C的手性；随着过渡态C中钯的消除离去，反应最终生成稳定的手性2a。在碱促进反应下，推测是SNAr机理（图6）。
图6. 推测的反应机理（来源：Adv. Synth. Catal.）
总之，邱立勤课题组采用钯-手性二茂铁双膦配体催化体系成功合成了系列具有高对映选择性的轴手性4-喹诺酮类化合物。通过简单的3-位衍生反应进一步拓展了应用范围，并探讨了温度对该类化合物C-N轴手性稳定性的影响；还在绿色环保、温和的反应条件下，通过碱（KOH）促进合成了系列非手性的4-喹诺酮类化合物，无需过渡金属参与，避免了重金属污染。
该工作近期在线发表在Advanced Synthesis & Catalysis，中山大学化学学院博士生普晓云为第一作者，邱立勤教授为通讯作者。相关成果还提交了发明专利申请（202211615378.3）。该研究工作得到了广东省重点领域研发计划（2020B010188001）和广州市科技计划揭榜挂帅项目（20220602JBGS02）等经费资助。
邱立勤教授课题组简介
课题组研究方向：（1）手性合成与不对称催化，主要从事手性配体、催化剂的合成及应用探索，研究不对称Suzuki偶联、烯丙基化反应、C-H活化烷基化和芳基化、氢化反应，手性联芳的合成等；（2）药物合成研究，聚焦新型抗抑郁药物、抗AD药物、抗肿瘤药物、保肝护肝药物等的研发；（3）功能化学品的分子设计与合成，包括非贵金属C-H键活化催化反应研究，钯-氮杂环卡宾室温高效C-N偶联催化剂的设计合成与应用，具有生物活性的杂环化合物的合成等。
（来源：Adv. Synth. Catal.）
教授简介
邱立勤，男，中山大学化学学院教授，博士生导师。曾任应用化学系主任，有机化学研究所所长，兼任广东省化学会有机化学专业委员会副主任，燃料化学教育部重点实验室学术委员会委员。1982-1986年在合肥工业大学化工系学习并获学士学位；1989-1992年在天津大学化工系学习并获硕士学位（导师：陈洪钫教授）；1992-1999年，天津大学任教，任工程师、副研究员（提前晋升）；1999-2007年在香港理工大学攻读博士学位，进行博士后研究（导师：陈新滋院士）；2007年经中山大学“百人计划”二类人才引进加入中山大学，获聘教授、博导。
主要研究方向：手性合成与不对称催化、药物设计与合成、功能化学品的分子设计与合成。在国际上首次成功设计合成了系列高效手性桥连联苯基双膦配体、手性桥连联苯基单膦配体、手性桥连联苯基亚磷酰胺配体；成功开发出一类钯-氮杂环卡宾（Pd-NHC）室温C-N偶联高效催化剂，适用于难制备的大位阻/杂芳香胺的高效合成。已主持国家自然科学基金5项以及教育部博士点基金、中石化科研基金、广东省自然科学基金、广州市科技计划等多项，参与了广东省重点领域研发计划、国家海洋局广东海洋经济创新示范专项、广州市产学研重大专项、广州市揭榜挂帅项目等多项，与美国波音公司、Novatis制药以及香港理文集团等知名企业进行合作研究多项。
至今在PNAS、JACS、ACS Catal.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.、Chin. Chem. Lett.、Eur. J. Med. Chem.、Org. Chem. Front.、JOC、Appl. Catal. A、Chem. -Asian J.等国际刊物上发表论文50余篇，已获授权美国发明专利1件，中国发明专利14件，PCT申请2件，中国发明专利申请多件。参编英文和中文专著各1部，英文原版改编教材和中文专业教材各一部。获教育部科技进步3等奖1项，中国石油化学工业协会优秀教材一等奖一项，广东省教育教学成果二等奖一项（2020年），为第一批国家级一流本科课程—有机化学（2020年）、广东省一流本科课程—基础化学实验（有机）（2021年）教学团队成员。
邀稿
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