Baran组JACS：胍盐毒素(+)-KB343的首次对映选择性全合成

导读

最近，美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran课题组基于两次去芳构化/环化策略构建起两个氮杂季碳立体中心，实现胍盐毒素(+)-KB343的首次对映选择性全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c01991）。该全合成路线中所得关键中间体和天然产物的绝对构型，都通过单晶衍射分析加以确认（多达14个）。

背景介绍和逆合成分析（Figure 1）：

KB343（1, Figure1）是一种结构复杂的五环胍盐类生物碱，是由Sakai课题组从来自帕劳共和国海岸的尾索动物微体鞘群海葵（Epizoanthus illoricatus）中分离得出（Org. Lett. 2018, 20, 3039−3043）。它具有其它胍盐毒素（如河豚毒素）类似的生理毒性，因此有望成为一种潜在的离子通道研究先导物。结构方面，KB343含有三个环状胍片段（2-氨基咪唑类），因此极性很大；其通过稠合的螺环、环、芳香变体和十氢化萘核（decalin）结合，加之含连续的五个立体中心（包括两个氮杂季碳立体中心），使该分子结构复杂，合成难度极大。Phil S. Baran课题组长期致力于研究环状含胍生物碱的合成，最近，该课题完成了胍盐毒素(+)-KB343的首次对映选择性全合成（Figure 1）。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Figure 1所示，Phil S. Baran课题组为实现(+)-KB343的全合成设计了四代全合成策略（Gen 1-Gen 4），其中环化串联、十氢化萘官能团化和串联环化策略都未能成功。基于这三代策略的失败经验，作者以3、17-19四个片段为基础，经两次去芳构化/环化策略实现了(+)-KB343的全合成。

(+)-KB343的全合成（Schemes 1-2）：

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 1所示，起始原料3经Mitsunubo反应和17连接，引入第一个胍片段，得到化合物4（X-ray）。4在经典的去芳构化条件下只能以较低产率得到理想产物5。该课题组在研究axinellamine类生物碱合成中曾发现亲电胍片段能和烯烃片段环化生成螺环立体中心（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 15403−15413）。受此启发，作者先加入次氯酸叔丁酯将4氯代，再加入TBAF和叔丁醇钾，经中间体20发生去芳构化/环化反应，构建起第一个氮杂季碳立体中心，以65%的产率得到理想产物5（80 g scale，X-ray）。5的去对称化引入甲基可以在MeMgBr/HMPA条件下实现（Table 1），以74%的产率得到单一非对映异构体产物6（X-ray）。6先发生碘代，再经筛选出的Stille偶联反应和胍片段18偶联，引入第二个胍片段，得到产物8。8先在筛选出的氢氧化钠条件下发生aldol缩合，再和溴化苄反应生成单一对映异构体产物9（X-ray）。反应中所生成的醌亚甲基中间体，会被氢氧根从位阻小的顶部进攻，从而引入醇羟基。9经NbCl₅催化的S_N1取代反应发生叠氮化，得到10（X-ray），10再发生Staudinger还原，得到产物11（X-ray）。

在氧化还原异构化条件下，11的氨基立体中心会发生构型翻转（很少见），接着游离氨基会进攻螺环胍片段，生成最终产物12（X-ray）。12在筛选出的[BMIM]BF₄（1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐）/叠氮钠条件下发生S_NAr取代反应，得到叠氮-咪唑化合物13（X-ray）。反应中所得部分脱Boc产物可经一锅反应重新上Boc保护基。13和胍片段19反应，连接上第三个胍片段，然后经钯碳/氢气还原叠氮生成产物14（X-ray）。14经PIDA介导的去芳构化/环化反应，构建起第二个氮杂季碳立体中心，得到五环产物15。15在BCl₃条件下脱去Boc和BOM保护基，得到盐酸盐产物16（X-ray）。16在钯碳/氢气条件下发生加氢还原，构建起最后一个立体中心，以2:1的d.r.值得到KB343（1, X-ray）和epi-KB343（2），从而完成KB343的全合成。最后一步加氢还原难度极大，主要原因有：原料极性极大、含多个路易斯碱位点、在还原条件下易发生重排芳构化、单晶分析显示加氢还原易发生在非理想面生成epi-KB343（2）。条件筛选结果和作者设想一致，多种还原条件下（包括自由基还原）都主要得到epi-KB343（2）。最后一步详细还原条件筛选见图1。

（图1 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者尝试实现(+)-KB343（1）的对映选择性全合成。最初计划直接在Scheme 1的步骤3中实现不对称共轭加成，但未能成功，因此采用如Scheme 2所示合成路线。烯胺醛21在Co-Salen催化剂催化下，和Rawal二烯发生不对称D-A反应，得到产物22（X-ray）。22经还原和脱TBS保护基-异构化得到产物23（X-ray）。23引入胍片段得到产物24（X-ray），接着发生环化和消除得到关键中间体(+)-6。(+)-6经Scheme 1所示合成路线即可实现(+)-KB343（1）的对映选择性全合成，所得对映体的比旋光度、CD谱都和分离文献一致。

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

总之，Phil S. Baran课题组以去芳构化/环化反应和去对称化、NbCl₅催化的S_N1取代反应、大位阻胺的氧化还原异构化、[BMIM]BF₄促进的S_NAr反应、后期非对映选择性加氢还原为关键反应，实现胍盐毒素(+)-KB343的对映选择性全合成。作者认为这种汇聚式/环化策略和骨架重构策略的结合，能够简化复杂分子的全合成。

论文信息：

Enantioselective Total Synthesis of (+)-KB343

Cheng Bi,^§ Yu Wang,^§ Chi He, and Phil S. Baran*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c01991 

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