镍催化环丁烯三级醇和芳基硼酐可调控的对映汇聚式和动力学拆分反应

导语

手性全碳季碳中心广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中，而在张力环分子中直接构筑手性全碳季碳还需克服空间位阻和环张力释放驱动的开环过程等不利因素，无疑带来了更大的挑战。基于经典的不对称烯丙基取代/碳碳偶联反应，手性季碳形成于亲核试剂端的研究已经被广泛报道，而相对应的在亲电性烯丙基端生成新的季碳中心也取得了一定进展。其中，如前手性烯丙基亲电试剂参与的反应，都需要使用E/Z构型确定且离去基团活性更高的烯丙基酯；而非手性烯丙基亲电试剂参与的反应目前也只局限于开链分子（图1）。发展张力环保留的手性全碳季碳对映汇聚式合成，同时兼容动力学拆分获得手性环丁烯三级醇的策略，有着重要的研究意义。

图1. 亲电性烯丙基端构筑手性全碳季碳中心（来源：Angewandte Chemie International Edition）

近日，四川大学夏莹研究员课题组发展了一种镍催化环丁烯三级醇和芳基硼酐可调控的对映汇聚式和动力学拆分反应。相关成果以“Ni-Catalyzed Tunable Enantioconvergence and Kinetic Resolution in the Coupling of Tertiary Cyclobutenols with Arylboroxines”为题发表在Angewandte Chemie International Edition（DOI: 10.1002/anie.202304462）。

前沿科研成果

镍催化环丁烯三级醇和芳基硼酐可调控的对映汇聚式和动力学拆分反应

具体而言，在Ni(cod)₂/手性亚磷酰胺配体L*催化下，该反应直接从非活化的烯丙醇出发，在1.7当量硼酐和较长反应时间条件下（1小时），发生对映汇聚式反应生成手性全碳季碳环丁烯（产物S-3和S-4，最高84% 收率和>99.9% ee）；在1.2当量硼酐和缩短反应时间（4-15分钟）条件下，发生动力学拆分得到手性环丁烯三级醇（产物S-3, S-4和R-1, s值最高>200）。该对映汇聚式反应兼容供电子基和萘基取代的芳基硼酐，对于吸电子取代基则反应性较差，而烷基和烯基硼酐无反应活性。邻甲苯基取代硼酐对应产物3b经过单晶衍射证实是S构型。相比之下，环丁烯三级醇的官能团兼容性表现更佳（16个底物，37-84% 收率，76-97% ee），供电子基、卤素、三氟甲基取代芳环、萘环、杂环，羟基α位乙基、丁基取代和烯烃四取代底物都能顺利参与反应，然而烷基取代的环丁烯醇无反应活性。值得一提的是，该动力学拆分反应非常高效，仅需4-15分钟，s值最高>200。2位萘基取代的环丁烯醇1m经过单晶衍射证实是R构型（图2）。

图2. 镍催化环丁烯三级醇和芳基硼酐可调控的对映汇聚式和动力学拆分反应（来源：Angewandte Chemie International Edition）

随后作者开展了产物衍生化实验，S-3a经过氧化开环和重排反应，可以生成含全碳季碳中心的苯乙醛和苯乙酸类分子（5a和5b）以及含相邻全碳季碳中心的环丙烷甲醛分子5c。在保留四元环基础上，基于双键的官能化反应，作者也成功合成了含多个立体中心的环丁烷分子（5d，5e和5f）。

图3. 产物衍生化实验（来源：Angewandte Chemie International Edition）

最后作者设计了一系列实验探究反应机理。首先作者通过动力学拆分成功拿到了S-1a和R-1a（L*条件下拆分得到R-1a，ent-L*条件下拆分得到S-1a）。接着分别对消旋体1a（rac-1a）、R-1a和S-1a的反应时间进程研究发现（图4，左）：1. R-1a的主要反应产物进一步证实也是S-3a，说明反应存在构型翻转过程（对映汇聚式反应发生的必要条件）；2. R-1a的反应速率明显慢于rac-1a和S-1a的，说明R-1a是动力学拆分的非优势对映异构体（动力学拆分发生的必要条件）。由此，作者推测了反应机理（图4，右）。烯丙醇1a的碳氧键在硼酐促进下和零价镍发生氧化加成生成二价烯丙基镍（B和B'）。优势对映异构体S-1a对应的二价烯丙基镍B经过转金属化和还原消除生成目标产物S-3a，零价镍重新进入催化循环（图4，右a）；非优势对映异构体R-1a对应的二价烯丙基镍B'受限于四元环骨架，可能通过另一分子零价镍的亲核取代实现构型翻转（B'到B'），并且这一过程应当快于后续的转金属化和还原消除，最终实现对映汇聚式合成（图4，右b）。

图4. rac-1a、R-1a和S-1a的反应时间进程研究（左）和推测的反应机理（右）（来源：Angewandte Chemie International Edition）

论文信息：Ni-Catalyzed Tunable Enantioconvergence and Kinetic Resolution in the Coupling of Tertiary Cyclobutenols with Arylboroxines文章第一作者是四川大学博士后阎旭飞博士和四川大学硕士研究生朱毓雷，通讯作者为四川大学华西公共卫生学院（华西第四医院）/生物治疗国家重点实验室夏莹研究员。Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202304462

作者简介

夏莹，四川大学华西生物治疗国家重点实验室和华西公共卫生学院/华西第四医院研究员、博士生导师，公共卫生与预防医学实验中心主任。2010年本科毕业于北京理工大学，导师为杜大明教授。2010年至2015年在北京大学王剑波教授、张艳教授课题组攻读博士学位。2015年至2019年先后在美国德州大学奥斯汀分校和芝加哥大学Guangbin Dong（董广彬）教授课题组从事博士后研究工作。2019年加入四川大学开展独立研究工作，研究兴趣为过渡金属催化的小环化学、不对称催化和有机氟化学，目前所有文章（含合作）被引>4400次，h-index为34（Scopus数据库），获得2022年Thieme Chemistry Journals奖。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

投稿、转载授权、合作、进群等