厦门大学叶龙武教授课题组：铜催化二炔环化构建吡咯/芳基轴手性骨架

导语

联芳基轴手性骨架广泛存在于天然产物与药物分子中，并被作为手性配体或催化剂应用于不对称催化领域。高效、高对映选择性的构建联芳基轴手性骨架成为近年来化学家研究的热门方向之一，但是目前的研究主要集中在六元环/六元环轴手性骨架的构建，其主要原因在于该类结构轴邻位位阻基团的距离较近，从而有利于其手性结构的稳定保持。而对于更小环系的联芳基轴手性骨架，由于环系减小造成轴邻位位阻基团的距离增大，从而使得这类结构具有更小的旋转能垒，不利于其手性的稳定保持，因此高对映选择性的构建该类骨架具有一定的挑战。
近日，厦门大学叶龙武教授课题组基于其前期廉价金属催化1，5-二炔环化反应（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16961; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 7618; Chem. Sci. 2021, 12, 9466; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115554; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210637; Chem. Sci., 2023, 14, 3493）的研究基础，以廉价金属铜作为催化剂，商业化的BINAP系列配体作为手性配体，成功实现了萘基/吡咯轴手性骨架的高效高对映选择性构建。该反应首先在铜催化下经历二炔环化产生关键中间体烯基阳离子，随后被分子内亲核试剂捕获，经历后续的形式[1,4]-H迁移和去金属化得到最终产物（图1c）。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202303670），文章被选为VIP。
图1. 经由二炔环化构建芳基轴手性骨架（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

前沿科研成果

铜催化二炔环化构建吡咯/芳基轴手性骨架

叶龙武教授课题组近年来一直致力于发展炔烃作为金属卡宾前体的反应。通过过渡金属催化的氧化、胺化、环异构化等策略构建卡宾（类卡宾）中间体，结合后续的串联反应实现系列复杂多环化合物的高效构建。在2019年，该课题组通过铜催化二炔环异构化途径发展了一种全新的金属卡宾产生方式，并且实现了不对称的芳基C(sp²)‒H插入反应和环丙烷化反应（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16961）。在此基础上，该课题组进一步发展了铜催化烯基二炔与苯乙烯经1,3-偶极子中间体的分子间不对称环加成反应（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 7618）；经历烯基C(sp²)‒H官能团化途径的不对称环戊烷化反应（Chem. Sci. 2021, 12, 9466）；铜催化不对称1,5-二炔环化/[1,2]-Stevens类型串联重排反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115554）；铜催化1,5-二炔与羰基化合物的不对称形式环加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210637）；铜催化不对称1,5-二炔环化/[1,2]-芳基迁移串联重排反应（Chem. Sci., 2023, 14, 3493）等。
基于以上研究基础，作者从萘基取代的1,5-二炔底物出发，以廉价金属Cu(I)作为催化剂，结合各类商业可得的手性双膦配体，通过后续串联氧化反应、X–H插入反应，高效高对映选择性的构建系列吡咯/萘基轴手性骨架。该反应具有以下特点：（1）首次实现了单取代3-吡咯/芳基轴手性骨架的高对映选择性构建；（2）首次通过二炔环化的模式构建轴手性骨架；（3）首次基于烯基阳离子中间体构建轴手性骨架；（4）具有良好的底物普适性，除发生串联氧化反应之外，亦可发生串联Si‒H, Ge‒H, B‒H插入反应，实现了包含多种类手性中心的有机硅、有机锗、有机硼轴手性骨架构建；（5）通过密度泛函理论（DFT）计算，进一步明析了该类环化反应的机理和不对称控制模式。
在前期工作基础上，作者以萘基取代的1,5-二炔1a作为模型底物，对反应条件进行了筛选。最终发现以Cu(MeCN)₄PF₆（10 mol %）作催化剂，双膦配体(R)-DM-BINAP（12 mol %）做手性配体，NaBAr^F₄（12 mol %）做为添加剂，二氯甲烷作为溶剂在-10℃下反应36小时，可以95%的产率和96.5:3.5的er值得到目标产物2a。在该最优反应条件下，作者对炔酰胺上不同的保护基，炔丙胺上的芳基取代基进行了底物普适性研究，发现该反应具有良好的底物兼容性（图2）。
图2. 底物普适性研究-1（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在此基础上，作者进一步探索了萘基上不同取代基底物的反应情况。该反应对萘基6，7，8号位不同的给电子基团和吸电子基团都有良好的兼容性，可以优秀的产率和对映选择性得到目标产物。同时，作者也对萘基上2号位位阻基团进行了普适性研究，作者发现该基团的位阻大小对产物的对映选择性具有显著的影响（图3）。
图3. 底物普适性研究-2（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结合以上实验结果，作者进一步对不同的亲核试剂展开了研究，同样以1a作为模型底物，三乙基硅烷作为X‒H插入试剂，经过简单的条件优化，发现在相同的催化剂、配体、添加剂和溶剂条件下，改变温度至0°C，即可以优秀的产率和er值得到同时包含中心手性和轴手性的有机硅化合物。在该条件下，作者开展了底物普适性研究，不同的硅烷、硼烷、锗烷均能以优秀的产率和良好到优秀的er值得到最终的目标产物。有趣的是，作者发现该反应的非对映选择性与X‒H试剂的位阻大小以及萘基2号位位阻大小紧密相关（图4）。
图4. 底物普适性研究-3（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者对该反应进行了克量级放大，其产率和对映选择性均能够很好的保持。后续作者又对该萘基/吡咯轴手性分子进行了化学转化，分别对吡咯的保护基和羰基进行了进一步的转化。更有意思的是，作者分别实现了吡咯2位的区域选择性官能团化，这些转化为该类分子的进一步应用提供了有效的途径。值得注意的是，在衍生化过程中，产物的er值始终得到很好的保留（图5）。
图4. 产物衍生化（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者后续对几类典型的化合物进行了旋转能垒的测试计算，由于吡咯上只有一个位阻基团，所以这类化合物的旋转能垒并不高，但是通过在其2位引入基团能够显著的提升其构型稳定性，这也为后续的进一步转化提供了便利（图6）。
图5. 控制实验（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结合理论计算和前期研究工作的结果，作者提出了可能的反应机理。在手性铜催化剂的活化下，通过1,5-二炔环化得到的烯基阳离子中间体B，该中间体被体系内氧化剂捕获，后续经历电子反馈离去一分子Bn₂S，最后通过形式上[1,4-H]迁移和去金属化得到最终产物（图6）。此外，经过对手性控制步骤（AàB）进一步的探究发现，优势过渡态[CuL7]-S TS_Aa的能量比过渡态[CuL7]-R TS_Ab的能量低2.2 kcal mol^-1，比过渡态[CuL7]-R TS_Ad的能量低2.3 kcal mol^-1，而过渡态[CuL7]-S TS_Ac由于其能量过高而被排除。该计算结果能很好地与实验结果相符。
图6. 反应机理（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 综上所述，厦门大学叶龙武教授课题组在前期有关铜催化1,5-二炔不对称环化反应的基础上，通过串联氧化反应，X‒H插入反应等实现了系列萘基/吡咯轴手性骨架的高效高对映选择性构建，该反应为基于二炔环化构建轴手性骨架提供了新的思路。最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算，进一步明析了该类反应的机理和不对称控制模式。论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202303670
该研究工作主要由叶龙武教授课题组2021级博士生陈阳波完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由吕鑫教授课题组硕士生刘立高完成。特别感谢魏赞斌工程师协助完成单晶测试。研究工作得到国家自然科学基金委（22125108、22121001、92056104）、江苏省自然科学基金（BK20211059）、厦门大学校长基金（20720210002）、广东省催化重点实验室基金（2020B121201002）、国家基础科学人才培养基金（J1310024）等资助。

课题组简介

叶龙武教授课题组目前致力于“炔烃转化的选择性控制及其在结构多样性杂环化合物合成中的应用”，发展了多种策略实现炔酰胺等杂原子取代炔烃转化的区域和立体选择性控制，结合新催化体系、新催化剂和新型反应试剂的设计与开发，围绕杂环药物优势骨架的构建发展了系列基于炔酰胺等杂原子取代炔烃的新反应，为结构多样性的杂环化合物的合成提供了高效简洁的方法。所发展的方法已应用于几十种含药物核心骨架的重要杂环分子（特别是中环、多环、桥环等杂环骨架）的高效和多样性合成，并成功应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。课题组成立以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文120余篇，其中包括Nat. Chem.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（14篇）、Sci. Adv.（1篇）、Nat. Commun.（2篇）、Chem. Sci.（5篇）、ACS Catal.（6篇）、Acc. Chem. Res.（1篇）等。通讯作者论文被引用5000余次（h-index: 50），被Synfacts、Organic Chemistry Portal、JACS Homepage、Sci. Bull.、Sci. China Chem.、《有机化学》和基金委网站作为亮点评述30余次。

教授简介

叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，博导，课题组长。1999年至2003年本科就读于浙江大学化学系（导师：麻生明院士），2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所（导师：唐勇院士）。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。先后获福建省杰出青年科学基金（2015）、福建省青年拔尖人才（2016）、Thieme Chemistry Journals Award（2016）、国家优秀青年科学基金（2016）、田昭武学科交叉奖一等奖（2019）、国家杰出青年科学基金（2021）、药明康德生命化学研究奖（2021）、厦门大学南强特聘教授（2022）、英国皇家化学学会会士（FRSC, 2022）、福建省高层次A类人才（2022）、第27届运盛青年科技奖（2022）等。担任Chin. Chem. Lett.等杂志编委、中国化学会手性化学专业委员会委员、中国化学会高级会员。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

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