中国科学技术大学顾振华课题组ACS Cent. Sci.：桥位手性环境下的二价铑/膦催化剂及其在对映选择性阻转异构体合成中的应用

导语

轴手性天然产物由于其广泛的分布、多样的结构和有前景的生物活性，是值得关注的合成目标。同时，具有刚性手性框架的联芳基轴手性化合物是非常成功的试剂、配体和催化剂。因此，如何高效构建联芳基轴手性化合物具有重大的研究价值。近日，中国科学技术大学顾振华课题组提出了一种新型开环策略构建联芳基轴手性化合物。作者首先在二价铑和手性Josiphos配体催化下成功实现了酮与芳基硼酸的高对映选择性不对称加成反应，得到了一系列环状手性α-羟基酮类化合物，然后通过碱促进α-羟基酮的氧化开环反应高效构建了一系列联芳基轴手性化合物。最后，作者通过机理研究以及DFT计算提出了相应的反应机理。相关研究成果在线发表于ACS Central Science（DOI: 10.1021/acscentsci.2c01207）。

图1. 铑催化酮的高对映选择性不对称加成

（图片来源：ACS Cent. Sci.）

前沿科研成果

二价铑催化的羰基化合物与芳基硼酸的不对称加成反应

双铑络合物例如Rh₂(OAc)₄，因其独特的双金属结构Rh(II)−Rh(II)，显示出独特的反应活性，并且每个都具有八面体分子几何结构。与络合物中的两个铑原子相连的手性桥位配体，可以很好地调节络合物的特性以实现立体控制。然而，这些反应主要发生在卡宾或氮宾化合物的转化上（图1a）。在过去的20年里，所有报道的非手性二价铑催化剂和手性轴向配体参与的羰基芳基化反应的对映选择性仅在20−52%之间。这些结果可能是由于手性环境远离反应中心（图1b）。在此，作者报道了一种新型二价铑/Josiphos配体催化剂，其轴向膦配体可以调节反应性，且桥位配体可以创造手性环境（图1c）。该催化剂可以应用于二酮化合物的不对称芳基化反应。此外，得到的α-羟基酮类化合物可以在碱和氧气的条件下高效转化为联芳基轴手性化合物。
首先，作者以Rh(II)/Josiphos为手性催化体系首次实现了环状二酮化合物的芳基化反应，合成了一系列高对映选择性的α-羟基酮类化合物。不同对位和间位取代基的芳基硼酸和多位取代的二酮化合物都能表现出优异的反应性和选择性，邻位取代的芳基硼酸由于位阻原因反应性和选择性都有所降低（图2）。

图2. 芳基化反应底物普适性研究

（图片来源：ACS Cent. Sci.）

然后，作者期望这些光学活性的α-羟基酮通过开环反应制备联芳基轴手性化合物。其挑战在于能否开发一种有效的方法可以在温和的条件下破坏C-C键，同时叔醇的中心手性可以有效地转移到轴向手性。作者通过一系列尝试发现其在碱和氧气的条件下就可以高效转化为联芳基轴手性化合物，并且手性可以得到很好的转化（图3）。

图3. 氧化开环底物普适性研究

（图片来源：ACS Cent. Sci.）

随后，作者针对酮的不对称芳基化反应进行了机理探究，通过UV-Vis和XPS实验表明双铑络合物没有离解成单体（图4a, b）。非线性效应实验表明活性Rh(II)催化剂只与一个配体结合（图4c），动力学实验表明反应过程中Rh₂(OAc)₄(L6)₂与苯硼酸为一级动力学过程（图4d, e），而二酮化合物为零级动力学过程，说明二酮化合物参与的过程并不是决速步（图4f）。

图4. 不对称芳基化的相关机理探究

（图片来源：ACS Cent. Sci.）

在上述研究的基础上作者初步提出了Rh₂(OAc)₄(L6)₂催化芳基化反应的途径。首先，M1会解离一分子配体形成M2，然后其中一个膦会转移到Rh的桥位得到M3，然后与芳基硼酸转金属化得到M4，最后与二酮化合物反应得到最终产物，在AcO^-离子的帮助下释放烷氧基使M2或M3铑催化剂再生以完成催化循环（图5A）。作者得到了金属双铑络合物M6，这也是支撑反应途径的一个有力证据（图5B）。

图5. 双铑催化的芳基化反应的反应机理

（图片来源：ACS Cent. Sci.）

最后，作者对α-羟基酮类化合物氧化开环进行了一定的机理研究，发现当在氮气条件下反应依然可以得到目标产物，表明该反应只需分子量的氧气参与即可（图6a）。并且有无光照并不影响反应的结果（图6b）。3aa的氧化开环反应不仅得到了开环产物6aa，还得到了8aa（图6c）。作者还进行了EPR实验，使用DMPO捕捉到了关键的羰基自由基中间体（图6d）。通过上述实验，作者提出了该反应的反应过程：3a在碱的作用下形成阴离子，然后在氧气条件下氧化为氧自由基10a；其经β-裂解形成羰基自由基中间体11a后与氧气反应，然后过氧化物自由基降解产生联芳基轴手性羧酸化合物。在氮气条件下，经过两次SET还原过程最终得到副产物苯酚类化合物（图6e）。

图6. 氧化开环反应机理探究

（图片来源：ACS Cent. Sci.）

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