湖南大学冯见君课题组Chemical Science：立体选择性催化合成非环状酰胺的全取代烯醇酯&烯醇碳酸酯

导语

具有特定立体化学的多取代的烯醇酯衍生物不仅存在于天然产物中，其在合成化学中也有着广泛的应用。研究表明烯烃的立体化学对其活性和后续反应的选择性具有重要影响。尽管目前已经有很多方法来制备多取代的烯醇酯衍生物，但要实现全取代的烯醇酯的立体选择性合成仍然存在挑战。以内炔为原料，发展内炔的碳-酰氧基化反应可为全取代的烯醇酯的合成提供强有力的手段。但该方法目前仅局限于贵金属催化体系，并且当使用非对称的内炔时反应的区域选择性控制及烯烃的顺反选择性控制仍是没有很好解决的科学问题。此外，由于碳酸酯容易与过渡金属发生脱羧副反应，这使得过渡金属催化的内炔的碳-酰氧基化策略难以实现烯醇碳酸酯的合成。近日，湖南大学冯见君课题组通过使用硼路易斯酸催化策略在该领域取得了新进展（Chem. Sci., 2023, DOI: 10.1039/D3SC01394D）。

前沿科研成果

立体选择性催化合成非环状酰胺的全取代烯醇酯&烯醇碳酸酯

烯醇化学是现代有机合成化学的重要基石。其中烯醇酯/烯醇碳酸酯在化学键的构建方面扮演着重要角色，例如其可以发生如下转化：aldol反应、Mannich反应、交叉偶联反应、不对称氢化、环化以及脱羧烯丙基化等；同时烯醇酯类骨架也广泛存在于一系列天然产物和药物中。对其合成研究一直是化学研究的热点之一。传统的制备方法大多依赖于相应羰基化合物在碱性条件下去质子化和随后的酰化反应，该方法通常存在区域/立体选择性问题，并且不兼容对碱敏感官能团（图1A）。另一方面，通过过渡金属（主要局限于贵金属铑、钯、金）催化炔烃的碳-酰氧基化是获得全取代非环状烯醇酯的有效方法，但是，当使用非对称的内炔时反应的区域选择性控制及烯烃的顺反选择性控制存在巨大的挑战（图1B）。此外，由于碳酸酯容易与过渡金属发生氧化加成导致随后脱羧副反应的发生，这使得过渡金属催化的内炔的碳-酰氧基化策略难以实现烯醇碳酸酯的合成。为此，2012年，以色列理工学院Ilan Marek课题组以炔酰胺为底物，利用顺式碳-铜化→与过氧化物立体专一性氧化→与氯甲酸烯丙酯的酰化策略实现了非环状酰胺的全取代烯醇碳酸酯的立体选择性合成（图1C：Nature, 2012, 490, 522）。但该方法需要使用当量的铜锂试剂和过氧化物并在低温下进行，这在一定程度上限制了该方法的应用。因此，发展催化的方法实现全取代烯醇碳酸酯的选择性合成具有重要意义。

另一方面，酯，简单易得，是有机化学中最常见的官能团之一。酯和碳酸酯作为大宗化学品，对酯的C-O键选择性断裂与转化一致吸引着人们的关注。但长期以来人们只是将酯作为单官能团试剂，即：酯发生C-O键选择性断裂后只是将其中一部分结构单元引入至目标产物中，另外一部分片段则作为废弃物排放，这造成了资源的浪费和环境污染问题，不符合碳中和要求。将酯作为双官能团化试剂，与不饱和烃的双官能团化研究则相对滞后，且局限于分子内的反应。

冯见君课题组一直致力于原子经济性绿色反应的开发（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8211；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 1351；Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 10844； ACS Catal. 2016, 6, 6651）。基于课题组前期在主族催化的工作基础（Org. Lett. 2022, 24, 2619；Molecules 2023, 28, 2174），最近该课题组通过使用硼路易斯酸催化策略实现了非环状酰胺的全取代烯醇酯/烯醇碳酸酯的立体选择性催化合成（图1D）。

图1.全取代烯醇酯/烯醇碳酸酯的催化合成策略及其科学背景（来源：Chem. Sci.）

具体内容如下：

作者首先以炔胺1a和酯2a为模板底物，通过大量的条件筛选和优化，在最优条件下以94%的收率和Z/E > 96:4得到烯醇酯产物3aa（图2）。

图2.反应条件优化（来源：Chem. Sci.）

在最优反应条件下，作者分别考察了酯和炔酰胺的底物范围（图3, 图4）。一系列羧酸苄基、炔丙基和烯丙基酯和取代的炔酰胺底物均能以较高产率和中等到优秀的Z/E选择性得到相应全取代的烯醇酯产物，反应的优秀的官能团兼容性在一些药物活性分子的后修饰中得到充分体现。

图3.酯的底物普适性（来源：Chem. Sci.）

图4.炔酰胺的底物普适性（来源：Chem. Sci.）

随后，作者对更具挑战性的苄基烯丙基碳酸酯的选择性C-O键断裂与碳-酰氧基化转化进行的探索。发现：在室温下该反应可以立体专一性地发生炔酰胺的反式碳-酰氧基化反应，实现了极具挑战性的非环状全取代烯醇碳酸酯的立体选择性催化合成（图5，图6）。

图5.全取代烯醇碳酸酯的合成策略及挑战（来源：Chem. Sci.）

图6.全取代烯醇碳酸酯的催化合成（来源：Chem. Sci.）

反应的克级制备和丰富的产物转化，进一步说明了该方法的实用性。值得一提的是：该方法学为立体构型确定的全取代烯醇碳酸酯的合成提供了平台，从而使得后续由不对称脱羧烯丙基取代构建手性季碳成为可能（图7）。

图7.克级反应及产物转化（来源：Chem. Sci.）

最后，作者通过一系列机理控制实验和DFT理论计算证明：反应通过S_N1途径进行，并解释了立体选择性产生的原因（图8）。

图8.DFT理论计算（来源：Chem. Sci.）

综上，湖南大学冯见君课题组通过使用硼路易斯酸催化策略实现了羧酸酯或碳酸酯的选择性C-O键断裂，并将酯作为双官能团试剂实现了其与内炔的分子间碳-酰氧基化反应，为具有合成挑战性的非环状酰胺的全取代烯醇酯及其烯醇碳酸酯的合成提供了原子经济性和立体选择性的催化方法。该研究成果以全文的形式发表在《化学科学》（Chemical Science）上，本篇工作通讯作者为湖南大学冯见君教授、德国柏林工业大学Martin Oestreich教授和南京大学王国强教授。湖南大学博士研究生肖远久为该论文的第一作者，理论计算部分由南京大学王国强教授完成。上述研究工作得到了中央高校基本科研业务费和国家自然科学基金（Nos.22273035）的经费支持。Martin Oestreich教授和复旦大学张俊良教授为本文工作提供了宝贵的建议。

课题组简介

冯见君教授课题组成立于2021年5月，目前课题组有博士研究生2人，硕士研究生3人以及本科生4人。该课题组致力于原子经济性绿色反应的开发及其应用：1）主族催化的功能（手性）分子的原子经济性合成以及手性主族催化剂的设计与应用；2）环张力释放驱动的新反应发现；3）芳烃生物电子等排体的合成及其药物化学研究。

教授简介

冯见君，湖南大学化学化工学院教授，博士生导师，德国洪堡学者。2007-2010年在华东理工大学学习（硕士学位导师：施敏研究员）；2008-2010期间在中科院上海有机化学研究所联合培养（指导老师：段伟良研究员）；2013年博士毕业于华东师范大学（师从张俊良教授）；2013-2014年于上海药明康德新药开发有限公司担任有机合成高级研究员；2014-2017年获聘华东师范大学讲师、晨晖学者；2017-2020年获德国“亚历山大・冯・洪堡基金会(Alexander von Humboldt-Stiftung)”资助在柏林工业大学与Martin Oestreich教授合作开展有机硅合成研究；2021年入选国家高层次人才青年项目（海外），主持国家级和省部级项目3项。现以通讯作者和第一作者在 J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，ACS Catal.，Chem. Sci. 等期刊发表高水平论文近30篇。目前课题组在主族催化和张力环化学领域取得良好积累和多项成果。课题组长期招聘博士后、研究助理和访问学生。热忱欢迎热爱化学、努力工作、用心生活的同学加入本课题组共同奋斗和成长。课题组主页：https://grzy.hnu.edu.cn/site/index/fengjianjun联系方式：[e-mail]

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

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