郭其祥教授课题组Chemical Science：手性醛催化实现N-未保护氨基酸酯与卤代烃的直接不对称α-取代反应

研究背景

涉及卤代烃的取代反应是有机化学中形成碳-碳和碳-杂原子键最经典的化学转化之一。利用卤代烃如芳基、烯基和烷基卤化物作为反应物，通过S_NAr、S_N1、S_N2取代或偶联构建了大量的光学活性分子。在这些反应中，廉价易得的氨基酸衍生物与卤代烃的催化不对称取代反应成为了制备光学活性的非天然α,α-二取代的α-氨基酸提供了高效途径。然而，在这些报道的方法中，保护和脱保护操作总是不可避免的（图1，路径b）。

手性醛可直接催化N-未保护氨基酸酯的不对称α-官能化已在烷基化、迈克尔加成、曼尼希、羟醛、烯丙基化、苄基化、和炔丙基化反应中得到充分证实。作者设想，这种策略可能对氨基酸酯与卤代烃的直接不对称α-烃化反应是有前途的。然而，在这种转化中，控制C/N官能化的化学选择性是极具挑战性的。本文报道了手性醛催化N-未保护氨基酸酯分别与芳基卤化物、烯丙基氯和苄氯的不对称α-取代反应。尽管N-官能化副产物没有被完全抑制，但所需的C官能化产物可以以中等到高产率生成，且三种转化都具有良好到优异的对映选择性。此外，α-芳基化产物可用于临床候选化合物(+)-AG-041R的形式全合成，并基于对照实验的结果提出了三种反应模型。该研究发表于 Chemical Science（DOI: 10.1039/D3SC01294H）。

图1. 催化不对称氨基酸酯与卤代烃的α-烃化反应。（图片来源：Chem. Sci.）

前沿科研成果

手性醛催化实现N-未保护氨基酸酯与卤代烃的直接不对称α-取代反应

作者首先对氨基酸酯1a与2-硝基氟苯2a、烯丙基氯5a和苄氯8a不对称反应的可能性进行了探索。选择简单的手性醛CA-1作为催化剂，并加入碱Cs₂CO₃或四甲基胍来加速去质子化过程。作者发现，丙氨酸叔丁酯1a和2-硝基氟苯2a的芳基化反应顺利进行，以25%的产率提供了所需的产物3a，ee值大于99%，尽管副产物4a以16%的产率获得（图2a）。对于1a与肉桂酰氯5a的烯丙基化反应，以23%的产率和8%的ee获得所需的产物7a。然而，在1a与8a的苄基化反应中没有观察到产物9a。为了抑制N-官能化副反应，加入了路易斯酸ZnCl₂。正如预期的那样，烯丙基化产物6a的产率提高到89%，苄基化产物9a以15%的产率获得。

图2. 催化不对称氨基酸酯的α-烃基化反应的初步研究（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者系统地研究了手性醛催化的芳基化反应。由于图2a中得到的3a具有优异的对映选择性，因此选择手性醛CA-1来优化反应条件。作者对碱、溶剂以及反应浓度进行了系统的优化（图3）。最终确定了最优的反应条件：使用手性醛CA-1，乙醚为溶剂，磷酸钾作碱，能够以86%的分离收率，大于 99% ee得到目标产物。

图3. 芳基化反应条件的优化（图片来源：Chem. Sci.）

在最优的反应条件下，对各种氨基酸酯以及取代的2-硝基氟苯的底物适用范围进行了考察。实验结果表明，反应对一些饱和直链烷基、支链烷基和不饱和直链烷基取代的氨基酸酯以及含有其他官能团，如酯、亚砜和吲哚基的氨基酸酯，均具有很好的适用性，能够以中等至优异的收率和优异的立体选择性获得相应的目标产物。对取代的2-硝基氟苯底物的考察发现，反应对各种取代的2-硝基氟苯均具有较好的官能团兼容性，能够得到良好到优异的产率和对映选择性，此外，当2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯用作芳基化试剂时，通过串联芳基化/环化过程可以生成光学活性手性异吲哚啉酮（图4）。

图4. 不对称芳基化反应的底物适用范围（图片来源：Chem. Sci.）

烯丙基氯和苄氯是另外两种常用的烷基化试剂，常用于形成碳-碳和碳-杂原子键。因为它们具有高反应性，N-官能化副产物可以自发形成。因此，手性醛催化的化学选择性N-未保护氨基酸酯与烯丙基或苄基氯的官能化变得极难控制。尽管如此，作者的初步实验结果表明，在手性醛-ZnCl₂体系的促进下，α-烯丙基化产物可以以89%的产率和16%的ee获得。因此，作者系统地研究了丙氨酸叔丁酯1a与肉桂基氯5a催化不对称烯丙基化的反应条件。结果表明，在手性醛CA-15的催化下, 能够以73%的分离收率, 94% ee得到目标产物。由于苄氯与烯丙基氯的反应活性相似，作者直接将上述最佳反应条件应用于不对称α-苄基化反应。正如预期的那样，该反应顺利进行，以54%的产率和90% ee得到所需的产物9a。随后，对反应条件进行进一步的优化，在使用正己烷做反应溶剂时可以以71%的产率和91%的ee获得产物9a。

图5. 不对称烯丙基化和苄基化反应的条件优化（图片来源：Chem. Sci.）

在最佳反应条件下，作者考察了不对称烯丙基化和苄基化反应的相应底物范围。首先，对各种取代的肉桂基氯进行了考察。结果表明，苯环上带有单或双取代基的肉桂基氯都能以中等至良好的产率提供具有优异对映选择性的化合物6b-6k。实验结果不受取代基的空间和电子效应的影响。对于氨基酸酯底物，相应产物的产率受到它们α-取代基的空间位阻的影响。以中等收率获得了具有优异对映选择性的产物6l–6s（图6）。

在不对称苄基化反应中观察到类似的结果。各种取代的苄氯在该反应中表现出良好的活性，并以中等至高收率得到相应的产物，具有良好至优异的对映选择性。对于氨基酸酯底物，以中等收率获得了具有中等至优异对映选择性的产物（图6）。

图6. 不对称烯丙基化和苄基化反应的底物范围（图片来源：Chem. Sci.）

随后，对反应的实用性进行了研究，为临床候选物(+)-AG-041R提供了一种新的催化不对称合成路线，实现了临床候选化合物(+)-AG-041R的形式合成（Scheme 1）。

Scheme 1. (+)-AG-041R的形式合成（图片来源：Chem. Sci.）

最后，对这三种反应的反应机理进行了探讨。研究了这三种反应的可能反应模型。对于氨基酸酯1a与2a的不对称芳基化，一旦反应物2-硝基氟苯2a被3-硝基氟苯或4-硝基氟苯取代，反应效率就会大大降低。保护手性醛催化剂CA-1的2'羟基也可以很大程度上阻止产物3a的形成（图7a）。这些结果表明，CA-1的2’羟基和2-硝基氟苯2a的硝基之间可能发生了氢键相互作用。因此，提出了一种生成(S)-3a可能的过渡态I（TS I）。

对于不对称烯丙基化和苄基化反应，在不存在路易斯酸ZnCl₂的情况下，无论是使用氨基酸酯1a还是形成的席夫碱CA-15-1a作为供体，相应产物的所有产率都大大降低（图7b），这表明路易斯酸可以加速席夫碱的形成和去质子化过程。此外，对映选择性的轻微降低表明路易斯酸可以增强相应过渡态的立体选择性控制能力。可以合理地推断，这些反应发生在Zn-Schiff碱络合物和卤代烃之间。因此，提出了两种过渡态，即TS III和TS IV（图7c）。因此，分别生成了产物(S)-6a和(S)-9a（图7c）。

图7. 控制实验和可能的过渡态（图片来源：Chem. Sci.）

结论：

本文报道了手性醛催化N-未保护氨基酸酯与芳基、烯丙基和苄基卤化物的不对称α-取代反应。在简单的手性醛CA-1的促进下，N-未保护氨基酸酯与芳基卤化物的α-芳基化反应顺利进行，以中等至高的收率和良好至优异的对映选择性得到α-芳基α,α-二取代的氨基酸衍生物。使用手性醛CA-15和路易斯酸ZnCl₂的组合催化体系能有效的促进不对称烯丙基化和苄基化反应，以中等至良好的收率和良好至优异的对映选择性得到α-烯丙基和α-苄基α,α-二取代氨基酸衍生物。α-芳基化产物3o可被用于AG-041R的形式全合成，并提出了三种过渡态来说明立体选择性控制结果。

课题组简介

郭其祥，西南大学化学化工学院研究员，博士生导师，重庆市学术技术带头人。2002年于东北师范大学化学系应用化学专业获得学士学位。2007年于中国科学院成都有机化学研究所获得有机化学博士学位，师从蒋耀忠研究员和龚流柱教授，同年进入桑迪亚（上海）有限责任公司工作，任高级有机合成研究员、课题组长。2008年以特聘教授进入西南大学化学化工学院工作，2013年转评为研究员。主要从事有机合成方法学、不对称催化合成方法学的开发以及重要手性有机化合物的合成研究。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.等期刊上。主持了4项国家自然科学基金面上项目。2012年入选教育部新世纪优秀人才支持计划，2017年入选重庆市科技创新领军人才支持计划，2019年入选江苏省淮安市“淮上英才计划”，2020年入选江苏省“双创计划”。

邀稿

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