中山大学徐新芳课题组Angew. Chem.：金属卡宾不对称双烷基化反应构建季碳手性中心

导语

手性季碳中心广泛存在于天然产物、药物和各种生物活性分子中。构建手性季碳中心的反应非常多，一般来说可分为四种不同的反应模式，包括与多取代烯烃的加成或偶联反应，不对称烯丙基烷基化反应，去对称化和不对称取代反应。尽管不对称催化合成在这一领域取得了令人鼓舞的进展，但在多取代前手性中心的不对称C-C键形成过程中，由于存在较大空间位阻，成键阻力大，立体选择性控制难；此外，这些反应一次构建一个碳碳键，成键效率低，往往需要使用特定原料或者预官能团化试剂。

前沿科研成果

金属卡宾不对称双烷基化反应构建季碳手性中心

金属卡宾是有机合成反应中多功能的合成砌块，可以高效、快速地构建C-C和C-X键。然而，金属卡宾反应直接构建季碳中心的不对称反应仅有少数报道。近年来胡文浩教授团队利用亲电试剂捕捉原位生成的叶立德或两性离子中间体，发展了一类金属卡宾双官能团化的多组分新反应，可以高效、多样化构建多官能团复杂手性分子。进一步的，通过卡宾依次与碳亲核试剂和碳亲电试剂反应，在卡宾位点选择性组装两个烷基官能团，为直接构建具有季碳中心分子提供了一种全新的方法。在这方面，常用的碳亲核试剂仅限于富电子的（杂）芳烃，它与卡宾反应生成两性离子中间体，其共振结构能有效地稳定该中间体，使后续的分子间亲电捕捉反应能够顺利进行，实现金属卡宾的芳基烷基化反应（图1a）。相比于富电子芳烃，烯烃作为一类亲核试剂，易与卡宾发生经典的环丙烷化反应和形式上的碳氢插入反应（图1b），其作为亲核试剂参与的不对称三组分反应具有巨大的挑战性。

图1. 金属卡宾反应构建手性季碳中心（图片来源：Angew. Chem.）

中山大学徐新芳教授课题组发展了一种Rh(II)/手性磷酸协同催化的方法，利用环外烯烃作为亲核试剂，实现了一类金属卡宾的不对称双烷基化反应。通过烯烃邻位的芳基或杂原子稳定金属卡宾与烯烃产生的离子对中间体，从而有效避免了环丙烷化及形式上碳氢插入等副反应；同时利用手性磷酸协同催化策略，实现了该离子对中间体的Mannich加成捕捉和对反应的立体选择性控制（图2）。相关研究发表于Angew. Chem.（DOI: 10.1002/anie.202302371）。

图2. 金属卡宾不对称双烷基化反应构建手性季碳中心（图片来源：Angew. Chem.）

在前期工作基础上，作者以噁唑烯烃1a作为模型底物，对反应条件进行了筛选。最终发现以Rh₂(esp)₂作催化剂，三苯基硅基磷酸（5 mol%）作为共催化剂，4Å 分子筛（50 mg）作为添加剂，二氯乙烷作为溶剂，在-10℃下反应36小时，可以90%的产率和96%的ee值得到目标产物5a。在最优条件下，作者对烯烃底物以及重氮底物的适用范围进行了考察。结果表明，反应对于噁唑和呋喃类环外烯烃、苯并五元和六元环外烯烃都能得到比较好的收率和优异的立体选择性；并且，芳环不同位置取代的重氮化合物和烷基重氮酮化合物都具有很好的兼容性，以高对映选择性得到含有季碳手性中心的三组分产物（图3）。

图3. 底物普适性研究（图片来源：Angew. Chem.）

作者对该反应进行了克量级放大，其产率和对映选择性均能够很好的保持。后续作者又对该双烷基化产物分子进行了化学转化，利用分子中的官能团转化，构建了各类环状化合物。例如，作者利用光催化策略实现了分子内烯烃的氢胺化反应，构建了苯并八氢喹啉骨架，这些转化为该类分子的进一步应用提供了有效的途径。值得注意的是，在衍生化过程中，产物的ee值始终得到很好的保留（图4）。

图4.  产物衍生化（图片来源：Angew. Chem.）

为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验（图5a、5b）。首先，利用形式上插入的副产物6在标准条件下与3a反应并没有得到目标产物，从而排除了经历6中间体过程的反应途径。随后，作者通过核磁监控实验检测到反应中有中间体生成，通过延长反应时间该中间体可以转化为产物6；也可以在反应体系中外加3a与手性磷酸捕捉该中间体反应，顺利拿到目标产物5a，这两个实验很好的支持了反应可能经过烯醇中间体的途径。

基于上述结果，作者提出了该反应可能的反应机理（图5c）：首先，重氮化合物在金属铑的作用下离去一分子氮气生成金属卡宾A，随后被烯烃亲核进攻产生两性离子对B，再经过分子内氢迁移生成烯醇中间体C；最后C在手性磷酸作用下被亚胺所捕获得到产物5a。

图5. 控制实验与反应机理（图片来源：Angew. Chem.）

综上所述，徐新芳教授课题组发展了α-重氮酮与烯烃和1,3,5-三嗪的对映选择性三组分反应。反应在Rh(II)/手性磷酸协同催化下，通过新型的金属卡宾不对称双烷基化反应，为合成具有季碳中心的多官能化手性酮提供了一种实用且原子经济的方法，反应条件温和，产率较高，对映选择性优异。

该研究成果发表于国际化学领域权威期刊《德国应用化学》Angewandte Chemie International Edition。该论文第一作者为中山大学药学院董善亮博士研究生，通讯作者为药学院徐新芳教授。研究工作得到了国家自然科学基金委和广东省科学技术厅的资助。

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