余金权团队最新Science：配体促进羧酸导向的双重亚甲基碳氢键活化实现区域可控的苯并环丁烯高效合成

余金权教授一直是全世界C-H键活化领域的领军人物。20年来，他的团队实现了无数令人啧啧称奇的C-H键活化及后期巧妙而又实用的转化。而这一切成就的基石，无不来源于余金权教授巧妙的配体设计。近日，该课题组再次取得了C-H键活化的新突破：通过课题组开发的双齿酰胺-吡啶酮配体，他们成功实现了羧酸导向的双重亚甲基碳氢键活化，并利用此策略完成区域可控的苯并环丁烯的高效合成。该研究工作近日刊登于Science（Science 2023, 380, 639-644）。文章由现中科院杨吉民教授及二年级博士生林玉昆同学共同完成，年轻有为，未来可期。

图1：研究背景 （图片来源:Science）

苯并环丁烯（BCBs）是一类具有刚性四元环结构的化合物。它们在天然产物及药物结构中广泛存在。比如，包含BCBs骨架的药物Ivabradine已经被FDA批准上市；另外，具有BCBs骨架的2C-B类似物具有相比于母体更高的人类5-HT_2A受体亲和性 （图1A）。目前，合成BCBs最常用的策略是基于烯烃与苯炔的[2+2]环加成反应。然而，这一策略无法帮助科学家们实现BCBs的区域选择性合成，并且对于杂环的兼容性差（图1B）。基于此，科学家们探索了很多不同的策略：比如开发了一系列分子内的环化反应来合成BCBs；而与此对应的利用双分子的分子间环化反应来合成BCBs的潜力更加巨大，但却鲜有报道。Jieping Zhu课题组最近报道了利用苯硼酸和烯烃为原料，实现了Pd催化的分子间[2+2]环加成反应来构建BCBs骨架，然而这一策略仍然无法实现反应的区域可控性 （J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8920−8926）。

图2：环状类羧酸底物范围 （图片来源:Science）

余金权教授课题组自2020年以来，通过设计一系列的基于吡啶酮的双齿配体，成功实现了羧酸导向的β-和γ-亚甲基C-H键活化。在相关机理的研究过程中，他们敏锐地发现羧酸底物的β-和γ-亚甲基C-H键可以被同时氘代，这让他们立马意识到连续的这种双重C-H键活化是不是可以被用来合成BCBs骨架。基于这一猜想，他们立马着手开始了一系列探索。

图3：直链羧酸底物范围及合成应用（图片来源:Science）

他们选取环状羧酸底物1a和邻二卤苯2a为模板底物（图2），使用课题组之前开发的吡啶-吡啶酮配体进行一系列的尝试。令人兴奋的是，他们很快就观察到了产物3a的生成，虽然收率很低，但产物却只有一个异构体，这说明该反应可能具有很高的区域选择性。然而，后期的条件优化没有能将反应收率提高。研究团队立马意识到，问题可能出在配体上，或许他们需要设计合成一类更高效的配体来完成这一转化。借助于余教授丰富的配体设计经验及杨博士和林同学孜孜不倦的工作态度，他们很快就发现了目标配体：双齿酰胺-吡啶酮配体（L7和L12）。在得到最佳配体之后，他们通过条件优化，很快便将反应收率提升到了90%。

在得到最优配体和反应条件之后，团队开始探索底物范围。他们首先尝试了一系列环状羧酸（图2）。5元环（1a-l）、6元环（1m-t）、7元环（1u-v）和8元环（1w）羧酸都可以被用作底物高效合成单一异构体的BCBs分子（3a-3w）。更大的环状羧酸（11-15元环）也可以被很好地兼容，成功合成目标BCBs分子（3x-3v）。值得一提的是，借助于配体L7, 即使钯的当量被降低到1%，反应也可以得到较好的收率。该反应可以在克级规模下得到88%收率，进一步证明了反应的实用性。

接下来，作者进一步探索了非环状羧酸底物的范围（图3A）。在这一类底物探索中，作者发现配体L12具有更高的催化活性。反应具有非常好的官能团兼容性：甲氧基（5d）、氯（5e-f）、磷酸基团（5g）和取代的芳基（5h-l）都可以被很好地兼容。具有α-H的底物羧酸仍然能以较好的收率转化为BCBs（4p-4q）。作者进一步验证了产物的后期应用性（图3B）。产物5a可以通过D-A反应以60%收率合成化合物6；或者通过Curtius重排，得到化合物7（85%收率）；同时，通过一个两步反应，作者可以高效得到具有生物活性的分子10。

图4：邻-二卤苯底物范围（图片来源:Science）

最后，作者探索了邻-二卤苯的底物范围（图4A）。反应具有非常好的官能团兼容性：卤素（12g-12j）、甲氧基（12k）、氰基（12o）、硝基（12n）、酮（12p）、酯基（12r）、酰胺（12s）等可以被很好地兼容。邻-二溴苯和邻-二碘苯也可以被应用到该反应中（12v-12y，图4B）。更重要的是，作者发现，很多杂环类结构也可以被应用到该反应中，这大大拓展了该反应的实用性（图4C）。

总结：余金权课题组通过配体开发，成功实现了Pd(II)催化的游离脂肪酸导向的双重C-H键活化反应，该策略被成功应用到了区域选择性可控的BCBs高效合成反应中。这种新方法可以让科研人员使用简单的羧酸为起始材料来区域可控地制备多种BCBs产物。

论文信息：Jimin Yang, Yukun Lin, Tao Sheng, Liang Hu, Xinpei Cai, Jin-Quan Yu. Regio-controllable [2+2] benzannulation with two adjacent C(sp³)–H bonds. Science 2023, 380, 639-644.

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