江苏大学刘槟课题组Org. Lett.：铜介导的环硫醚与硼化合物解构官能化

导语

有机硫化物存在于多肽、天然产物和药物分子等生物活性分子中。硫化物结构多变，其存在形式包括硫醚、二硫化物、亚砜、磺酸盐、噻唑等等。其中线性硫醚骨架广泛出现于Nelfinavir、Tazifylline、Tipelukast等药物分子中。因此，发展高效快捷的方法构建此类结构具有重要的合成意义。近日，江苏大学化学化工学院刘槟副教授课题组在该研究领域取得了新进展（Org. Lett., 2023, DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01100）。

图1. 含线性硫醚结构的药物分子（图片来源：Organic Letters）

前沿科研成果

铜介导的环硫醚与硼化合物解构官能化

环硫醚的解构开环通常由亲电性的物质引发，使其形成硫正离子盐，然后再通过亲核进攻，切断C−S键。高活性的卤代烃如MeI、MeOTf等均可与环硫醚反应，制备稳定的硫正离子盐。但是此类方法具有明显的底物局限性，例如芳基卤代物活性偏低，普遍无法诱导硫正离子盐的形成。多年来，研究人员们在此领域不断探索，发展了一系列新的亲电试剂或亲电中间体来诱导硫正离子盐的形成，并由此实现环硫醚的开环官能化。其中值得一提的是，芳炔类中间体作为高活性的亲电体，可以有效诱导环硫醚开环，实现带有芳基取代基的硫醚产物的生成。然而，复杂芳炔前体的合成难度限制了此方法的进一步应用。除此之外，非对称的芳炔在参与反应时，还同时面临区域选择性控制的挑战。基于以上问题，刘槟课题组利用经典的Chan-Lam过程实现了硼化合物与环硫醚的C-S键构筑，得到硫正离子盐，并在羧酸类亲核试剂的作用下实现环硫醚的解构开环。此过程中，硼化合物形式上扮演了亲电试剂的角色。得益于硼化合物种类多样且大多商业可得的优势，该策略极大拓展了其合成应用范围。

图2. 亲电物种诱导环硫醚开环（图片来源：Organic Letters）

作者首先以联苯硼酸和四氢噻吩为模板底物对反应条件进行了优化，在最优条件下以80%的收率目标产物2a（图3）。

图3. 反应条件优化（图片来源：Organic Letters）

该反应具有良好的底物耐受性。一系列芳基及烯基硼化合物均能以较好的产率得到相应的开环产物（图4）。

图4. 底物拓展（图片来源：Organic Letters）

作者使用钌配合物催化HBpin与炔烃发生硼氢化反应，得到的烯基硼酸酯现场用于下一步开环反应，通过一锅串联的策略制备了一系列官能化烯基硫代物（图5）。

图5. 串联硼氢化及开环官能化（图片来源：Organic Letters）

在此基础上，作者通过将Cu(OTf)₂与不同的羧酸盐结合，成功地更换了亲核试剂，制备了一系列不同羧酸酯取代的硫化物（图6）。

图6. 拓展羧酸盐范围（图片来源：Organic Letters）

为了更清楚地了解反应过程（文章Supporting Information部分），作者通过阴离子交换，成功地分离出稳定的关键中间体硫盐S1（图7）并基于Chan-Lam反应给出了合理的机理推测。研究发现，S1在三氟乙醇中表现出惰性，但在四氢呋喃中展现活性，被羧酸离子进攻发生开环。

图7. 中间体分离及反应机理（图片来源：Organic Letters）

该工作近期发表在《有机快报》上（Org. Lett., 2023, DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01100）。本篇工作通讯作者为江苏大学的刘槟副教授和罗治斌副教授。江苏大学硕士研究生王冠宇为该论文的第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（nos. 21801099）的资助。

邀稿

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。

投稿、转载授权、合作、进群等