江苏师大姚昌盛/张凯课题组Org. Lett.：NHC催化醛与AIBN的自由基偶联反应合成β-氰基酮

导语

β-氰基酮是一类重要的有机合成中间体，其高效合成方法是有机合成方法学研究的一大热点。其中，α位季碳的β-氰基酮由于高位阻效应合成较为困难。近日，江苏师范大学姚昌盛/张凯课题组发展了一种简便、高效的方法，通过氮杂环卡宾（N-Heterocyclic Carbene, NHC）催化，实现了醛与AIBN的自由基偶联反应，合成α位季碳的β-氰基酮化合物。相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01168）。

前沿科研成果

NHC催化醛与AIBN的自由基偶联反应合成β-氰基酮

β-氰基酮是一类重要的有机合成中间体，其高效合成方法是有机合成方法学研究的一大热点。目前已报道的合成方法有：异恶唑的开环反应、氰酸根负离子的亲核取代或酰化反应、氰基正离子的亲电反应和过渡金属催化的羰基化及加成反应等。这些方法多需要特殊的氰基化试剂、预活化的底物或过渡金属催化剂（图1a）。尽管已有许多出色的报道，但是合成α-季碳β-氰基酮的方法报道较少。因此，发展更加简便、高效合成β-氰基酮化合物的方法具有重要意义。近来，以NHC催化的单电子自由基反应成为高效构建σ键的重要方法之一。2019年，日本Ohmiya小组报道了利用NHC催化醛与N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺的自由基偶连反应合成酮类化合物。基于此，本文利用商业可得的醛和AIBN等偶氮类试剂，在NHC催化下实现自由基的偶联反应，温和高效地合成了α位季碳的β-氰基酮化合物（图1b）。

图1. 合成β-氰基酮化合物的方法（来源：Org. Lett.）

图2. 反应条件优化（来源：Org. Lett.）

作者以对溴苯甲醛1a和AIBN 2a为模型底物对反应条件进行优化，在最优条件下以98%的分离收率得到目标产物3a（图2）。在探究底物范围时，发现该反应展现出优异的官能团兼容性。取代芳醛和杂芳醛都能以优异的结果得到目标产物（图3：3a-3w）。与此同时，脂肪醛也能以较好收率得到目标产物（图3：3x-3y）。最后，对偶氮类化合物的范围也进行了研究，发现反应同样展现良好的官能团兼容性（图3：4a-4f）。当使用4,4'-偶氮双(4-氰基戊醇)时，反应得到了关环产物4e。为了证明该方法的在合成上的潜力，将模型反应放大到克级规模，发现原料以接近定量的产率转化为产物（图4a）。此外，产物3a可以发生一步还原反应合成3-氨基醇衍生物5（图4b）。

图3. 反应底物适用范围（来源：Org. Lett.）

图4. 反应和产物的合成转换（来源：Org. Lett.）

为了深入了解反应机理，作者进行了机理验证实验。模型反应中加入自由基捕获试剂TEMPO时，产物3a得到抑制并能够成功捕捉酰基自由基，证明反应过程可能存在酰基自由基（图5a）。同时，当在模型反应中加入过量苯乙烯时，可以分离得到自由基接力产物8（图5b），基于此证明反应是经历一个自由基过程。

图5. 机理验证实验（来源：Org. Lett.）

根据机理研究和文献报道，作者提出了该反应可能的机理（图6）。首先，AIBN等偶氮试剂可以在加热下分解成为自由基中间体A。醛1与NHC反应生成Breslow中间体I，该中间体I失去质子生成烯醇盐中间体II。随后中间体II与一分子自由基中间体A发生单电子转移，生成自由基两性离子中间体III。然后，另一分子自由基A与自由基两性离子中间体III发生偶联反应得到中间体IV，进一步脱除NHC催化剂得到目标产物。 

图6. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）

总结：

该团队利用NHC催化的醛与AIBN的自由基偶联反应，实现了α位具有季碳的β-氰基酮化合物的高效制备。该方法具有原料易得、底物范围广、无过渡金属催化剂和条件温和等特点。

该工作通讯作者为江苏师范大学的姚昌盛教授和张凯副教授。徐州工程学院材料与化学工程学院讲师王姣媚为论文第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（No. 22101102），江苏省自然科学基金（BK20210915）等基金的大力资助。

课题组简介

课题组成立以来，一直致力于氮杂环卡宾催化的合成方法学及理论化学研究。近年，课题组在氮杂环卡宾催化联烯酸酯独特的区域选择性转化、可见光促进氮杂环卡宾催化的不对称转化和氮杂环卡宾催化的自由基反应等方面开展研究工作并取得了一系列研究成果。

教授简介

姚昌盛 教授江苏师范大学 化学与材料科学学院姚昌盛，教授，理学博士，硕士生导师。1998年于苏州大学获得硕士学位（导师：沈琪教授）；2005年于南开大学元素所取得博士学位（导师：杨华铮教授）；2008年至2009年，在北京大学访问学习（导师：余志祥教授）；2012年至2013，在美国加州大学戴维斯分校访问学习（导师：Dean J Tantillo）。1998年8月至今，在江苏师范大学任教，被评为江苏省“青蓝工程”优秀青年骨干教师。已主持完成徐州市科技局项目2项，江苏省高校自然科学研究重大项目、国家自然科学基金专项基金1项和国家自然科学基金面上项目2项。在Org. Chem. Front.、Org. Lett.和中国化学等国内外学术期刊上发表SCI论文100余篇。
张凯 副教授江苏师范大学 化学与材料科学学院张凯，副教授，理学博士。2014年6月毕业于山东农业大学获理学学士学位；2020年6月毕业于华中师范大学获理学博士学位（导师：肖文精教授），2020年7月入职江苏师范大学。主持国家自然科学基金青年项目1项、江苏省自然科学青年基金1项、江苏省高校面上项目1项。近年来在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.等国内外学术期刊发表SCI研究论文16篇。

邀稿

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