JACS：张力环联烯与π-烯丙基钯间的催化剂调控环化
导读：
最近，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）Neil K. Garg课题组首次报道了高活性张力环联烯和原位生成π-烯丙基钯间的钯催化环化反应。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c03102）。通过配体的调整，能够高选择性一步生成含两个或三个立体中心的多环骨架化合物。该研究成果表明基于过渡金属催化剂和张力环联烯的片段偶联策略，能够用于构建复杂分子骨架。
背景介绍（Figure 1）：
原位生成的张力环中间体是一类重要合成子。其中，芳炔和环炔烃（1−3, Figure1A）在杂环化合物、配体、天然产物、农用化学品和有机材料合成方面都得到了广泛的研究和应用。同期也发现了其它张力环中间体，例如1,2-环己二烯（4）类张力环联烯。这种累积二烯被限制在较小环内，具有约30 kcal/mol的张力能，特别适用于研究张力促进反应。最近有数个课题组对张力环联烯开展了研究，其中研究最多的是Neil K. Garg课题组。所涉及的相关研究包括：张力环联烯的生成，参与的环加成反应、金属催化反应、单电子过程捕捉、DNA编码化合物库合成和全合成。但相比芳炔和环炔烃，张力环联烯的研究并未引起合成界特别大的重视。
（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
过渡金属催化张力环联烯参与的合成反应，是颇具吸引力但尚待开发的研究领域。文献调研显示目前仅有三个转化报道。在这些报道中，催化生成的σ键有机金属中间体8-10，可以和短暂生成的环联烯发生反应，生成环状产物7（Figure1B）。最近，来自加州大学洛杉矶分校Neil K. Garg课题组报道了一种新颖的过渡金属催化环联烯参与反应（Figure1C）。在该反应中，原位生成的π-烯丙基钯能够捕捉环联烯，发生区域选择性和立体选择性环化反应，高选择性得到三环产物13或四环产物14。
条件筛选（Table 1）：
作者首先以烯丙基钯前体15和环联烯前体16为模板底物，开展条件筛选研究。通过对底物15的当量、反应温度、添加剂水的当量、钯催化剂的当量、浓度、配体参数进行细致优化（Table S1-S6 in SI），得出如Table 1中entry 5、6所示最优反应条件。其中，以四(三苯基膦)钯为钯催化剂时，能以19:1的选择性得到三环产物19，以Buchwald预催化剂dppf Pd G3为钯催化剂时，能以1:13的选择性得到四环产物20。在反应中加入水作为添加剂，有助于减缓不利副反应的发生，提高产物产率。
（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
底物拓展和应用（Figures 2-3）：
作者接着以Table 1优化出的反应条件开展底物拓展研究。如Figure 2所示，在优化出的三环产物生成条件下，多种烯丙基钯前体19和环联烯前体20都能够以可观的产率和选择性转化成对应的三环产物22-33。其中，烯丙基钯前体19苯环上所兼容的官能团包括：甲基、氟、甲氧基、苯基、噻吩等。同时，氧杂和氮杂的环联烯前体也能在该反应条件下参与反应，生成对应产物32和33。
（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）
如Figure 3所示，在优化出的四环产物生成条件下，多种烯丙基钯前体19和环联烯前体20都能够以可观的产率和选择性转化成对应产物35-44。其中，烯丙基钯前体19苯环上所兼容官能团也包括：甲基、氟、甲氧基、苯基、噻吩等。同时，氧杂环联烯前体也能在该反应条件下参与反应，生成对应四环产物44。
（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）
反应机理研究（Figure 4）：
结合前人研究，作者提出了如Figure 4所示可行性反应机理：零价钯催化剂和45络合，经氧化加成和脱羧生成π-烯丙基钯中间体12；原位生成的环联烯6在配体控制下发生区域选择性迁移插入（π-烯丙基钯具有两个反应位点），生成π-烯丙基钯中间体47和48；47和48发生环化生成三环产物13和四环产物14，并再生催化剂，完成整个循环。
（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）
对映选择性研究（Table 2）：
由于配体能够调控该反应的区域选择性，作者认为产物的对映选择性也能通过配体控制。如Table 2所示，通过筛选多种配体：PHOX配体L1、Trost配体L2、亚磷酰胺配体L3、Phanephos配体L4、Segphos配体L5、Josiphos配体L6、Walphos配体L7和Mandyphos配体L8，作者得出在L8配体控制下，能以70%的e.e.值得到四环产物(-)-52。因此，作者认为该反应有实现对映选择性转化潜力。
（Table 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：
总之，Neil K. Garg课题组首次报道了张力环联烯和原位生成的π-烯丙基钯之间的过渡金属催化环化反应。配体在该环化反应中，能够控制区域选择性和对映选择性。作者期望该研究成果有助于过渡金属催化张力环联烯研究的进一步发展。
论文信息：
Catalyst-Controlled Annulations of Strained Cyclic Allenes with π‑Allylpalladium Complexes
Dominick C. Witkowski, Matthew S. McVeigh, Georgia M. Scherer, Sarah M. Anthony, and Neil K. Garg*
https://doi.org/10.1021/jacs.3c03102