华南理工祝诗发教授课题组Org. Lett.：乙炔为C2合成子快速构建二烯酯
导语
二烯酯（dienyl esters）是一类非常有用的合成砌块，但其高区域、立体选择性的合成方法还非常有限，尤其是从简单原料出发的一步转化方法。近日，华南理工大学化学与化工学院祝诗发教授课题组通过铑催化的两分子乙炔作为C2合成子与羧酸发生级联的环金属化与C-O偶联反应，快速构建了(E)-二烯酯类化合物（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01209）。该方法的反应条件温和，底物范围广，具有良好的官能团兼容性和单一的(E)-立体选择性，并可用于药物分子和天然产物的后期修饰。二烯酯产物也可以进行多样的转化，构建一系列复杂但十分有用的多环产物。
前沿科研成果
乙炔为C2合成子快速构建二烯酯
富电子二烯的区域选择性与立体选择性合成一直以来都是有机合成中一大挑战。这种化合物可以参与很多重要转化，尤其是在Diels-Alder反应中有着很好的应用。该类化合物的合成中最重要的就是控制其立体构型。这是因为在Diels-Alder反应中存在所谓endo-rule，即周环反应产物应为endo模式，所以Diels-Alder反应的立体选择性可以很好的预测（图1A）。因此，二烯的立体构型将直接影响产物的立体化学。
二烯酯（dienyl esters）是一类非常基本的富电子二烯，也可以作为良好的4π单元用于Diels-Alder反应中。但利用传统方法合成二烯酯面临着原子经济性与官能团兼容性较差的问题，且产物往往是E/Z混合物，严重限制了其在Diels-Alder反应中的进一步应用。目前为止，高选择性合成二烯酯的方法仍然较少，急需一种更加普适的在温和条件下、使用无需预合成的简单原料即可实现的高立体选择性以及原子经济性一步快速构建二烯酯的方法。
华南理工大学化学与化工学院祝诗发教授课题组近年来一直致力于发展基于乙炔的新型方法学（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300268; CCS Chem. 2023, 5, 1077; Chem. Sci. 2023, 14, 1912; ACS Catal. 2023, 13, 2422; Nat. Commun. 2022, 13, 1858; Chem. Sci. 2022, 13, 7604; Nat. Commun. 2022, 13, 5001.）。基于以上背景，作者通过逆合成分析设想能否使用两分子乙炔分别作为C2烯基合成子代替特定的C4合成砌块与羧酸反应合成重要的二烯酯类化合物（图1B）。这两种原料均是大宗且廉价的化学品，无需预合成，且具有100%的原子经济性。该想法面临着两个挑战：（1）乙炔很容易在过渡金属催化的条件下寡聚或多聚，从而阻止目标产物的生成；（2）羧酸可能会直接进攻乙炔，生成烯醇酯副产物。
受到已被广泛研究的炔烃的环金属化的相关工作的启发，作者提出了一种级联环金属化与C-O偶联的策略，即利用过渡金属催化两分子乙炔氧化环金属化生成金属杂环戊二烯配合物（图1C）。作者认为该中间体的生成可以有效避免羧酸对乙炔的直接加成。同时，羧酸也是一种良好的螯合配体，作者设想其可以作为配体与过渡金属螯合。这种螯合效应可以有效避免第三分子乙炔与金属杂环戊二烯的金属中心配位，从而避免乙炔的寡聚或多聚。
图1 乙炔作C2合成子合成二烯酯的策略（来源：Org. Lett.）
条件筛选中，作者首先以苯甲酸1a为模板底物，并选择了一些有报道可以活化炔烃并使其环金属化的过渡金属催化剂进行筛选，例如Ni(0)、Pd(0)、Co(I)、Ru(II)以及中性Rh(I)配合物。但令人遗憾的是，这些配合物在各自的条件下都无法催化乙炔与羧酸完成设想中的转化（图2，条目1-5）。但当使用阳离子Rh(I)配合物Rh(cod)2BArF作为催化剂时，作者成功得到了目标分子(E)-无取代二烯苯甲酸酯2a。继续对其他反应参数进行筛选后，作者最终确定了Rh(cod)2BArF为催化剂(5 mol%)、双膦配体BINAP为配体(5 mol%)、DCE为溶剂(0.1 M)、室温条件下反应为最佳条件（图2，条目8）。值得一提的是，得到产物均为单一的E构型，且该产物可以在室温、空气氛的条件下保持稳定数日，溶液状态下可低温保存（-20°C）1年以上。
图2 条件筛选（来源：Org. Lett.）
底物拓展表明反应具有宽泛的底物适用范围和优秀的官能团耐受性（图3）。一系列芳基羧酸、烷基羧酸、二羧酸均能在标准条件下实现转化，以良好的产率得到一系列(E)-二烯酯产物（2a-2aj）。磺酸在标准条件下也可以被兼容，得到对应的(E)-二烯磺酸酯（5a）。一系列低沸点羧酸也可以进行一锅Diels-Alder转化，以中等至良好的产率得到一系列并环产物（3ak-3aq）。
图3 底物适用范围研究（来源：Org. Lett.）
羧酸基团广泛地存在于大量药物以及天然产物分子中。所以作者对一系列市售的药物和天然活性分子进行了后期修饰，结果均以中等至良好的产率得到目标的(E)-二烯酯产物，充分验证了该方法的可靠性（图4）。值得一提的是，吲哚美辛可以在标准条件下进行克级转化，且通过对其二烯酯产物2ba进行晶体结构分析，进一步验证了产物为反式构型。同时，青蒿琥酯（2az）在标准条件下发生反应时，脆弱的过氧键（-O-O-）完全保留，进一步说明了该反应卓越的官能团兼容性。
随后，作者对反应的实用性进行了研究（图5）。二烯酯产物2a可以进行多样性的转化，从而构建一系列复杂的多环结构。所有衍生化反应均具有较高的转化效率。
图5 产物衍生化（来源：Org. Lett.）
为了更好理解该反应，作者进行了一系列氘代实验（图6）。首先，作者使用氘代乙炔与苯甲酸1a在标准条件下反应，发现羧酸所提供的氢原子均匀分布在产物端位的C(sp2)上（即cis-H/trans-H = 1:1）。该结果说明了含有羧酸配体的Rh杂环戊二烯中间体不会直接质子化开环并还原消除得到目标产物。接下来，作者通过竞争实验发现，羧酸O-H键的断裂可能涉及该反应的决速步。
图6 氘代实验（来源：Org. Lett.）
总结：
祝诗发课题组发展了一种铑催化的两分子乙炔作为C2合成子与羧酸发生级联的环金属化与C-O偶联反应，高效构建了(E)-二烯酯类化合物。该反应具有操作简便、底物范围广、良好的官能团兼容性以及立体选择性等优点。该方法在药物分子和天然产物的后期修饰方面具有很强的潜力。除此之外，所得的(E)-无取代二烯酯可进行多样的衍生化，可快速、方便地制备多种复杂的多环产物。氘代实验表明，羧酸O-H键的断裂可能是该反应的决速步。这一研究成果将有望引起更多以乙炔作为C2合成砌块实现高附加值转化的研究兴趣。
本篇工作通讯作者为华南理工大学的祝诗发教授，华南理工大学硕士研究生刘博翔为该论文的第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（nos. 22071062 & 22271096）以及华南理工大学中央高校基本科研业务费专项资金（nos. 2022ZYGXZR107）的资助。
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