Lutz Ackermann课题组：钌催化非活化烯烃的远程双官能团化反应

导语

近日，德国哥廷根大学Lutz Ackermann课题组报道了一种钌催化非活化烯烃、氟代烷基卤化物与杂芳烃的多组分远程1,n-双官能团化（n=6,7）反应。该策略具有底物范围广泛、反应条件温和、位点选择性出色等特点。双重远程C(sp²)−H/C(sp³)−H键的活化涉及形成三种不同的碳中心自由基的过程。此外，基于相关的实验和理论计算研究，作者提出了一种合理的机理。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202301168）。

前沿科研成果

钌催化非活化烯烃的远程双官能团化反应

烯烃的双官能团化反应是增加分子复杂性的一种强大且原子经济性的方法。近年来，氟化自由基参与的烯烃双官能团化是一种优雅且通用的策略，可直接构建多种含氟化合物（Scheme 1a）。值得注意的是，含氟基团的引入可显著提高药物分子的溶解度、亲脂性、渗透性和代谢稳定性。因此，大约20%的商业药物含有至少一个氟原子。因此，烯烃的氟代烷基化反应的开发具有重要意义。虽然烯烃的1,2-双官能团化已经得到了很好的探索，但烯烃的1,n-双官能团化（n>2）更具挑战性，并得到了相当大的关注。例如，烯烃的自由基氟烷基化与随后的分子内1,n-迁移，可获得各种氟代烷基酮（Scheme 1b，1）。同时，通过将烯烃的自由基加成、氢原子转移（HAT）和远程C–H官能团化相结合，可实现位点选择性远程烯烃双官能团化反应，从而构建多种结构多样的骨架（Scheme 1b，2）。近年来，化学家们也开发了一系列meta-C(sp²)–H的官能团化反应，涉及U-形模板、瞬态介质、氢键配体、空间控制与远程σ-活化（Scheme 1c）。最近，Lutz Ackermann课题组设计了一种涉及SET、1,n-HAT与自由基加成的位点选择性C−H活化的方案（Scheme 1d）。基于该设计，课题组报道了一种钌催化非活化烯烃、氟代烷基卤化物与杂芳烃的多组分远程1,n-双官能团化（n=6, 7）反应，涉及双重远程meta-C(sp²)−H/C-6(sp³)−H活化的过程（Scheme 1e）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以芳烃衍生物1a、烯烃衍生物2a与2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯3a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以[Ru(O₂CMes)₂(pcymene)]作为催化剂，P(4-CF₃C₆H₄)₃作为配体，Na₂CO₃作为碱，1,4-二氧六环作为溶剂，在65℃下反应，可以70%的收率得到双官能团化产物4。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列不同取代的杂芳烃底物，均可顺利进行反应，获得相应的产物4-26，收率为30-85%。其次，当烯烃底物中含有不同电性取代的芳基、杂芳基、萘基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物27-36，收率为38-61%。同时，烯基酮衍生物与杂原子取代的链烯烃也是合适的底物，获得相应的产物37和38，收率为28-55%。值得注意的是，该策略还可实现烯烃的1,7-双官能团化反应，获得相应的产物39，收率为44%。此外，二氟烷基酰胺、全氟烷基碘化物与无氟烷基溴均与体系兼容，获得相应的产物40-44，收率为31-70%。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，克级规模实验可以51%的收率得到产物4。其次，产物19中噁唑啉基在酸性条件下可轻松去除，以96%的收率得到苯甲酸衍生物45。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对反应的机理进行了研究（Scheme 4）。首先，使用预合成的46作为催化剂时，同样可以60%的收率得到产物4。对照实验表明，MesCO₂H的辅助对反应至关重要。自由基捕获实验表明，反应涉及自由基机理。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的理论计算研究（Figure 1）。研究表明，该反应涉及C-H活化、内层电子转移（ISET）、烯烃加成、1,5-HAT、自由基进攻、去质子化等过程。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者还发现，对位自由基C对C−Ru键的进攻是速率决定步骤，并且主要的自旋密度位于钌中心和二级自由基碳上（Figure 2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 3）。首先，配合物D与1a经C-H活化后，生成配合物E。配合物E与氟代烷基卤化物3a经SET后，生成配合物F与氟代烷基自由基。其中，氟代烷基自由基可被烯烃2a捕获，经烯烃加成后，生成二级碳自由基。二级碳自由基经1,5-HAT后，生成更稳定的苄基自由基中间体。随后，苄基自由基中间体可与配合物F经自由基进攻后，生成中间体G。中间体G经重新芳构化后，生成中间体H。最后，中间体H经去金属化后可获得目标产物4，并再生活性的配合物D，从而完成催化循环的过程。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：德国哥廷根大学Lutz Ackermann课题组报道了一种钌催化非活化烯烃、氟代烷基卤化物与杂芳烃的多组分远程1,n-双官能团化（n=6,7）反应。该策略具有底物范围广泛、反应条件温和、位点选择性出色等特点。值得注意的是，ortho-C–H活化生成的钌环中间体，可导向MHAT与meta-C–H的过程。
论文信息：Ruthenium-Catalyzed Remote-Difunctionalization of Nonactivated Alkenes for Double meta-C(sp²)−H/C-6(sp³)−H FunctionalizationShan Chen, Binbin Yuan, Yulei Wang, Lutz AckermannAngew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202301168 

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