福州大学宋秋玲教授课题组Science China Chemistry：二氟卡宾诱导吲唑化合物的分子骨架编辑

有机分子的后期修饰可以大大增加分子的结构多样性。长期以来，C–H键官能团化是生物活性分子后期修饰的常用手段，可以为药物分子的筛选提供多样的先导化合物。相比于C–H键官能团化的后期修饰，直接对芳香杂环或碳骨架进行特定原子的消除和插入极具挑战性。分子骨架编辑作为自然界创造活性天然产物结构多样性的重要合成工具，如果能对杂环及碳环的核心骨架进行直接编辑，比如消除、替换或者插入特定的原子（图1b），则可能改善或者完全改变分子的物化性质、生物活性、药学性质等，为药物活性分子的开发提供强劲的合成策略。

卡宾或氮宾由于其高的反应活性，是实现分子骨子编辑的高效合成子。例如，2022年，Bill Morandi教授课题组利用高价碘试剂生成的氮宾成功地实现了对吲哚骨架的氮原子插入（Science, 2022, 377, 1104-1109）。Mark D. Levin 教授研究团队利用二氯吖丙啶作为二氯卡宾的来源，也实现了对吲哚、吡唑等杂环的碳原子插入（J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 11337-11344; J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 19258-19264）。二氟卡宾作为缺电子的活泼中间体，其直接参与碳环及杂环的分子骨架编辑尚无成功的案例。宋秋玲课题组一直致力于含氟化合物合成及转化的研究，发展了多种二氟卡宾参与非传统转化的新颖反应（Acc. Chem. Res. 2023, 56, 592–607）。近日，该课题组利用溴二氟乙酸乙酯作为二氟卡宾的来源，实现了2H-吲唑化合物N-N键断裂的扩环反应，在温和的条件下实现了吲唑化合物的分子骨架编辑（图1c）。

图1 分子骨架编辑及本文工作（图片来源：Science China Chemistry）

为了实现2H-吲唑的分子骨架编辑，作者首先以2-苄基-2H-吲唑作为模型底物，通过对二氟试剂、碱、添加剂、反应温度和反应溶剂等反应参数的优化，最终，以乙腈作为溶剂，溴二氟乙酸乙酯作为二氟试剂，磷酸钾作为碱，90℃空气氛围下反应16 h，能以较高的收率获得目标喹唑啉酮类化合物。

在最优反应条件下，作者考察了2H-吲唑的底物范围（图2）。研究发现，该反应体系对不同N-取代的2H-吲唑都具有较好的兼容性。同时，不同供电子及吸电子取代的2H-吲唑也能适用于该体系，以不错的收率得到目标喹唑啉酮类化合物。

图2 底物拓展（图片来源：Science China Chemistry）

为了进一步证实该反应体系的实用性，作者进行了放大实验，以克级规模制备了喹唑啉酮化合物2a。同时，作者选择了一系列生物活性分子和药物分子衍生的2H-吲唑。薄荷醇、冰片、香茅醇、紫苏醇、托品醇、孕烯醇酮、亚麻酸、奥沙普秦、非布索坦、芬布芬、脱氢胆酸、吲哚美辛、舒林酸等天然产物、活性分子及药物分子衍生的底物，也能在该体系下顺利地发生扩环反应，进一步体现该二氟卡宾诱导的分子骨架编辑在合成上的应用价值和转化价值（图3）。

图3 底物拓展（图片来源：Science China Chemistry）

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。湖北师范大学周耀博士为论文的第一作者，福州大学宋秋玲教授为论文的通讯作者。详细内容见：Yao Zhou, Fulin Chen, Ziru Li, Junjie Dong, Jingnan Li, Bohao Zhang, Qiuling Song. Single-atom Skeletal Editing of 2H-Indazoles Enabled by Difluorocarbene. Sci. China. Chem., 2023, doi: 10.1007/s11426-023-1599-4。

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