天津大学马军安课题组Angew. Chem. Int. Ed.：四取代烯烃的催化不对称氢化反应制备β-氨基膦化合物

导语

β-氨基膦衍生物广泛存在于医药和生物活性分子中，发展高效构建手性β-氨基膦衍生物的新方法是有机化学领域的一个重要研究方向。近年来，催化不饱碳-碳双键的不对称氢化反应成为构建多功能手性氨基结构单元最有效的方法之一，但目前报道的反应研究主要集中在三取代脱氢β-氨基膦衍生物的不对称氢化，而四取代脱氢β-氨基膦的催化不对称氢化反应仍然未见报道。近日，天津大学马军安-张发光团队在该领域取得进展，首次实现了四取代烯烃的催化不对称氢化反应制备β-氨基膦化合物，相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（2023, e202305315）。

前沿科研成果

四取代烯烃的催化不对称氢化反应制备β-氨基膦化合物

β-氨基膦酸及其衍生物不仅存在于自然界中，而且被广泛应用于生物化学、药物化学以及配体开发等领域。由于其特殊的生物活性，常被用作药物活性分子，如抗高血压药物、NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂、金属氨基肽酶抑制剂、抗癌药物等。β-氨基膦衍生物还可用于构建多种手性催化剂，在不对称催化领域中发挥重要作用。

图1 β-氨基膦酸及氨基膦衍生物的研究背景及合成策略（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在此背景下，开发高效的β-氨基膦酸及氨基膦衍生物的合成方法具有重要价值。虽然通过不对称氢化方法制备β-氨基膦酸已得到了较好的研究（Börner、Doherty、丁奎岭、Pizzano、张绪穆、胡向平、张万斌等），但是反应底物主要集中在三取代脱氢β-氨基膦化合物（图1a），而四取代β-烯胺膦的不对称氢化反应仍未见报道。此外，Nakamura课题组发展了氮杂环丙烷的不对称开环反应制备四取代β-氨基膦酸酯，但底物范围有限，且只能得到反式产物（图1b）。因此，高效且经济的不对称氢化反应制备四取代β-氨基膦酸及氨基膦衍生物仍然有待发展。最近，马军安-张发光课题组报道了Rh-Josiphos体系催化的四取代β-烯胺膦衍生物的不对称氢化反应（图1c）。

图2 底物的适用范围（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

经过系列筛选确定反应的最优条件为：2 mol% [Rh(cod)₂]BF₄，2.2 mol% JosiPhos-2，4 mol% Zn(NTf₂)₂，在50 bar的氢气压力下，2,2,2-三氟乙醇溶液中40℃反应24小时。在最优条件下，作者对β-烯胺膦底物的适用范围进行了考察。结果表明，反应对于苯并五元环、苯并六元环以及非并环的β-烯胺膦都能得到比较好的结果，并且对于β-烯胺膦酸酯也有很好的兼容性，以高对映选择性得到氢化产物。改变磷原子上的取代基，无论是并环底物还是非并环的底物，该反应都可顺利发生（图2）。

与天津大学党延峰课题组合作，通过密度泛函理论计算对反应的机理与立体选择性起源进一步进行了探究（图3），发现底物中的碳碳双键与Rh(III)-H物种的迁移插入步骤是反应的决速步和立体选择性决定步。并通过扭转/相互作用能分析（distortion/interaction analysis）与弱相互作用分析（noncovalent interactions analysis）对反应的立体选择性控制进行了解析，发现色散相互作用与立体位阻效应共同决定了反应的高对映选择性。其中，TS2a相比于TS2b空间排斥较小，π-π色散作用可进一步起到稳定效果，是最有利的途径，可生成相应的目标构型产物。TS2c和TS2d能量高的主要原因是它们的相互作用能远低于TS2a，这与TS2c和TS2d缺乏有利的底物-配体π-π色散相互作用的结果一致。

图3 关键迁移插入步骤过渡态分析（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总之，天津大学马军安-张发光团队报道了首例Rh-Josiphos体系催化的四取代β-烯胺膦衍生物的不对称氢化反应。该反应条件温和，操作简单，可以高产率和高对映选择性制备顺式四取代β-氨基膦酸及氨基膦衍生物，产物的合成转化实验也为手性配体的合成提供了新的思路。论文第一作者为硕士研究生张峻豪，共同第一作者为博士研究生许辉，通讯作者为党延峰、张发光、马军安。该工作得到了国家自然科学基金与国家重点研发计划的支持。

课题组简介

马军安课题组（http://tjmos.tju.edu.cn/majunan）主要从事不对称合成、有机氟化学工程化研究和合成生物学方向的研究。包括新型手性催化剂的设计合成；催化不对称新反应及新合成方法研究；具有生物活性的手性化合物设计合成；含氟有机功能化合物的设计、合成及反应研究；¹⁸F－PET成像探针及药物设计合成，主要用于肿瘤诊断；天然产物及药物氟工程化修饰及活性筛选等。

教授简介

马军安，天津大学讲席教授，博士生导师。1991年于河南大学获得学士学位，1999年于南开大学获得博士学位，师从黄润秋教授。随后在周其林教授课题组担任科研助手，从事手性催化不对称合成和相关药物研究。2002年在法国国家科研中心（CNRS）精细化学研究所从事博士后研究（合作教授: Dominique Cahard）。2004年在德国马谱所（MPI）煤炭化学研究所从事博士后研究（合作教授：Manfred T. Reetz）。2005年7月至今，就职于天津大学。2005年度入选教育部新世纪优秀人才，2006年天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人选，2012年获得国家杰出青年科学基金的支持，2018年获得中国化学会黄维垣氟化学奖。马军安教授一直致力于有机不对称化学和有机氟化学的研究工作，目前发表学术论文200多篇，论文他引次数达一万余次。

邀稿

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