​陕师大薛东课题组Green Chem：光激发羰基自由基的产生及其参与的C-C偶联反应

导语

芳基醛、酮及亚胺的单电子还原反应是合成醇或胺类化合物的重要方法之一。近日，陕西师范大学薛东课题组报道了无需外加光催化剂、光激发的芳基醛（酮或亚胺）与三级胺通过电子转移过程生成羰基自由基的通用方法，广泛应用于一系列醇（胺）类化合物的高效合成，并成功实现了多种类型的C-C偶联反应（图1）。相关研究成果发表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/D3GC00054K）。

图1.光激发羰基自由基的产生及其C-C偶联反应（来源：Green Chem）

前沿科研成果

光激发羰基自由基的产生及其参与的C-C偶联反应

羰基自由基作为一类高活性反应中间体被广泛应用于复杂分子的合成，然而由于羰基化合物具有较负的还原电位（如苯甲醛：E_1/2^red = -1.93 V vs. SCE），往往需要使用化学计量的强还原剂才能将其还原，其中，以SmI₂为代表的金属还原剂在羰基化合物的单电子还原反应中发挥了重要作用。近十多年来，在光氧化还原催化体系中，使用金属络合物、有机染料等光催化剂，三级胺作为电子供体的光化学还原过程巧妙地克服了羰基活化的高能垒，提供了一种较为温和的羰基还原策略。尽管如此，发展简单、高效产生羰基自由基的方法对于现代有机合成依然具有十分重要的意义。
自1900年Ciamician教授发现二苯甲酮的醇溶液在太阳光照射下可以得到还原偶联产物之后，使用高压汞灯或氙灯等强光作为光源，芳基酮类化合物的光化学反应被陆续报道。虽然上述反应仅限于部分羰基化合物及其反应过程的研究，并没有在合成化学中得到广泛应用，但是，光激发芳香羰基化合物与胺（或醇）的电子转移（或氢转移）反应模型的建立为羰基化合物的光化学乃至有机光化学的发展奠定了理论基础。
基于文献调研，作者设想，选择适当的光源直接激发芳香羰基化合物，加入三级胺作为电子和质子供体，就能实现这两种化合物的直接活化以产生具有高反应活性的羰基自由基和α-胺基自由基（图2）。反应过程经历：光激发的羰基化合物经过系间窜越生成三重激发态活性物种；该物种与三级胺通过单电子转移生成羰基自由基负离子与胺基自由基正离子的电荷转移复合物；两种自由基离子经过质子化和脱质子的过程生成羰基自由基和α-胺基自由基。如果上述反应具有普遍性和通用性，将极大地推动芳香羰基化合物的光化学转化和应用（图2）。
图2.羰基自由基的产生途径（来源：Green Chem）
作者首先以苯甲醛的还原偶联反应作为模板筛选了最佳反应条件。最终发现使用9 W的紫光（390-395 nm）就能在3小时内以几乎当量的产率得到目标产物，而强度较低的光源（3 W，395-400 nm）则需要15个小时才能得到相当的产率。背景反应的考察表明蓝光、绿光等长波光源均不能促使反应进行，光和三级胺对该反应至关重要。
为了验证反应体系中自由基的产生，作者首先利用瞬态吸收光谱进行验证实验。如图3所示，稳态的紫外可见吸收光谱并未观察到苯甲醛与二异丙基乙胺有相互作用；苯甲醛自身的瞬态吸收光谱也未能捕获到其激发态的信号；而在苯甲醛与二异丙基乙胺的混合液中，通过瞬态吸收光谱可以明显监测到在446 nm处出现吸收峰，推测可能是羰基自由基负离子的信号，理论计算的光谱数据与实验结果完全吻合，进一步证明该体系中羰基自由基负离子的产生。
图3.苯甲醛的吸收光谱（来源：Green Chem）
同时，向标准反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO，目标产物完全被抑制；加入PBN作为自由基捕获试剂，通过电子顺磁波谱可以明显检测到自由基特征峰，推测为PBN捕获羰基自由基或α-胺基自由基的信号。此外，向反应体系中加入1,1-二苯乙烯，也能以33%的收率得到羰基自由基与烯烃的加成产物，通过高分辨质谱也检测到α-胺基自由基与烯烃的加成产物（图4）。
为了进一步验证该方法在偶联反应中的实用性，作者选取了几种不同类型的偶联试剂如对苯二腈、烯丙基溴、丙烯酸酯、N,N-二甲基苯胺和烯丙基砜等，均能在该体系中以中等至良好的产率得到对应的目标化合物，成功实现了苯甲醛参与的还原芳基化、Barbier反应、胺化和烯丙基化反应（图4）。
图4.自由基捕获实验及C-C偶联反应应用（来源：Green Chem）
以苯甲醛的还原偶联反应为例，通过与已知文献中使用铱络合物光敏剂和二萘嵌苯光敏剂的对比可以看出：在光激发电子转移反应体系中，苯甲醛的转化率和还原偶联产物的产率高度一致，而其他两种体系中均有副产物产生；使用有机光敏剂的催化体系转化效率也非常缓慢（图5）。
图5.不同光催化体系中苯甲醛还原偶联反应的比较（来源：Green Chem）
为了检验该体系在偶联反应中的普适性，作者选取了芳基醛、芳基酮、芳基亚胺的还原偶联反应以及芳基醛与烯丙基砜的加成反应，对取代基的电子效应、位阻效应和杂芳基底物等可能影响反应的因素进行了详细考察，超过60个实例证明，该反应体系有非常好的适用范围，与已经报道的光敏剂催化体系相比，有着相当甚至更为优越的反应性能（图6-8）。

图6.芳基醛酮类底物扩展（来源：Green Chem）

图7.芳基醛的烯丙基化底物扩展（来源：Green Chem）
图8.合成二胺类化合物的底物扩展（来源：Green Chem）
总结：薛东课题组基于传统的芳香羰基化合物的光化学反应过程，发展了简单、高效且通用的羰基自由基产生方法，成功应用于芳基醛的还原偶联、烯丙基化、还原芳基化、胺化和Barbier反应等多种类型的C-C偶联反应，并实现了一系列含有不同取代基的二醇、二胺和烯丙基醇类化合物的高效合成。该反应体系为从廉价易得的羰基化合物出发合成复杂、功能化分子提供了一种绿色且高效的光化学合成策略，也进一步强化了传统有机分子光化学在现代有机合成中依然具有非常重要的指导意义和应用前景。
上述研究成果以“Photoinduced Generation of Ketyl Radicals and Application in C−C Coupling without External Photocatalyst”为题发表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/D3GC00054K）。论文通讯作者为陕西师范大学薛东教授，第一作者为陕西师范大学闫永刚博士，陕西师范大学马佳妮教授在瞬态光谱和理论计算方面提供了大力支持。上述研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费以及111项目的资助。

课题组简介

薛东教授课题组主要从事光催化剂的设计、合成及其参与的催化反应研究，具有生理活性化合物及手性药物的合成研究以及连续流动合成技术的开发与应用。目前已在国际知名期刊Angewandte Chemie International Edition、ACS Catalysis、Organic Letters、Green Chemistry、Chemistry-A European Journal、Chemical Communications等发表研究论文百余篇，获中国发明专利20多项。

教授简介

薛东，陕西师范大学教授，博士生导师。1997年在陕西师范大学化学系获得学士学位，2005年在中国科学院成都有机化学研究所获得理学博士学位。2007年10月至2009年12月分别在美国 Colorado State University和 The Scripps Research Institute从事博士后研究。先后主持国家自然科学基金，陕西省自然科学基金，陕西省“创新团队”项目等，荣获2019年度“Thieme Chemistry Journals Award”奖项。目前担任化学化工学院院长、应用表面与胶体化学教育部重点实验室主任，兼任中国化学会有机化学专业委员会委员、绿色化学专业委员会委员、应用化学专业委员会委员、国家外专局应用表面与胶体化学引智基地学术委员会委员。

邀稿

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