镍催化α-萘基炔丙醇的不对称交叉亲电反式芳基-苄基化反应

近年来，镍催化烯烃的不对称交叉亲电双碳官能团化反应因为拥有无需预制备有机金属试剂、反应条件温和、官能团兼容性高和底物范围广等优点而被广泛研究。能否将镍催化的交叉亲电体系运用到炔烃上也开始得到有机合成工作者的关注。近日，中国科学技术大学王川教授课题组报道了镍催化α-萘基炔丙醇的不对称交叉亲电反式芳基苄基化反应，利用该反应可以高效合成全碳四取代的轴手性烯丙醇化合物。相关的成果发表在ACS Catal. 2023, 13, 6795−6803. DOI: 10.1021/acscatal.3c01346上。

为了筛选反应条件，作者使用α-萘基炔丙醇1a、(4-碘苯基)甲醇（2a）和1-(氯甲基)-3-甲基苯（3a）为模板底物，15 mol%的Ni(dme)Br₂为催化剂，3当量的Zn粉为还原剂，和1.0 mL的DMA为溶剂，首先对手性配体进行了筛选。使用PyrOX L1时，能够以良好的产率和完全的区域选择性进行反式芳基-苄基化反应，但产物4aaa的对映选择性较差（entry 1）。使用BiOX L2或者PyBOX L3时，只能以较低的产率得到外消旋的产物（entries 2−3）。在PyrOX的吡啶环上引入甲基（L4），也只能得到外消旋的产物（entry 4）。使用手性吡啶-咪唑啉配体L5时，也没有得到令人满意的结果（entry 5）。当使用手性嘧啶-噁唑啉配体L6时，产物的对映选择性明显提高并且还有较高的产率（entry 6）。所以，作者继续使用L6作为配体进行条件优化，并尝试通过改变镍催化剂来改善反应结果，令人遗憾的是，使用NiBr₂、Ni(OTf)₂、Ni(COD)₂或Ni(acac)₂时，没有改进反应结果（enties 7-10）。之后，分别使用DMF、NMP和THF代替DMA为反应溶剂，但也没有得到更好的结果（entries 11-13）。使用Mn粉代替Zn粉，反应收率和对映选择性都显著下降（entry 14）。因降低温度通常会提高反应的对映选择性，所以先将反应混合物在0°C下搅拌30分钟，再在室温下搅拌12小时（entry 15），此时能够以良好的产率和优秀的对映选择性（75%，91% ee）得到目标产物4aaa（Table 1）。

（图片来源：ACS Catal.）

确定了最优的反应条件之后，作者先使用α-萘基炔丙醇1a、(4-碘苯基)甲醇2a与不同结构的苄氯来探究该反应底物的普适性和官能团兼容性。苄氯和其苯环上带有给电子的烷基、烷氧基或苯氧基的衍生物均能以较优的产率和对映选择性生成相应的产物（4aab–aaj）。酰氧基取代的苄氯也可以转化为相应的产物（4aak）。反应也兼容苯环上连有氯原子的苄氯（4aal–aam）。使用强吸电子甲磺酰基取代的苄氯为起始物时，反应的产率和对映选择性下降明显（4aan）。α-萘基苄氯和吡啶基苄氯也适用于该反应，并生成相应的产物（4aao–aap），但是反应的产率和ee值相对较低（Table 2）。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者通过改变芳基碘的结构继续探索底物范围。研究发现碘苯及其在间位或对位上具有给电子的烷基、苯基、烷氧基、酰氧基、硫醚或吸电子的氟原子、氰基、三氟甲基、酯基、乙酰基的衍生物都是合适的反应前体，能够以中等至良好的产率和优良的对映选择性得到相应的产物4abq–amq、4afh–agh、4anh–4aoh、4apb和 4aqh。但是，使用邻位含取代基的芳基碘时，未能得到目标产物，只能得到炔烃的氢化芳基化的产物（Table 3）。

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，作者研究了β-取代的α-萘基炔丙醇的适用范围，并观察到，产物的对映选择性显著取决于萘环β位烷氧基的位阻。萘环β位取代基为甲氧基（1b）时，产物4bbq的对映选择性显著降低至57%。对于位阻更大的异丙氧基、苯氧基和β-萘甲氧基，产物4cbq–fbq的对映选择性明显提高。之后，作者又对炔丙醇萘环不同位置上的各种取代基进行了研究。在C-5和C-6上有取代基的情况下，以高对映选择性得到了相应的产物4gfq–ifq、4jbq、4kfq、4lbb、4mfq和4ncq，而在C-7位置上取代基会导致产物4obq和4pfq的对映体选择性略有降低（Table 4）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步证明该反应的应用价值，作者首先尝试了3 mmol级别的放大量反应，并以68%的收率和91% ee得到相应的产物4afb。将4afb用作进一步衍生化的模板底物，以证明该反应产物在合成中的应用潜力。作者主要研究了手性烯丙醇中羟基的转化，通过Dess-Martin氧化以83%收率得到烯醛5，对其再进行Pinnick氧化，能够以77%产率得到烯酸6。将苯酚或邻苯二甲酰亚胺作为亲核试剂与4afb进行Mitsunobu反应，分别以81%和86%的产率得到烯丙基苯酚醚7和烯丙基酰亚胺8。化合物4afb的羟基经PBr₃溴代之后可以与吗啉或者叠氮化钠发生亲核取代反应，分别生成烯丙胺9和烯丙基叠氮化合物10，后者能与苯乙炔发生Click反应从而生成三氮唑12。此外，通过PPh₃介导的Staudinger反应可将化合物10转化为一级烯丙胺11。值得一提的是，在这些官能团化反应中，产物的对映选择性得到很好的保持。此外，轴手性烯丙醇4afb可经Prilezhaev环氧化转化为中心手性的2,3-环氧醇13，在此过程中实现了几乎完全的手性转移（Scheme 2）。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者进行了一系列控制实验以探明该反应的机理。首先，在氧化还原中性条件下，使用有机锌试剂代替相应的有机卤化物，并没有得到目标产物（Scheme 3A和B）。当使用有机还原剂四(二甲胺基)乙烯（TDAE）时，反应仍能进行，但产物的对映选择性很低（Scheme 3C）。这些实验结果排除了原位生成有机锌的反应途径。接下来，使用具有苄基保护的炔丙醇1q作为底物进行反应（Scheme 3D），在这种情况下，芳基-苄基化产物4qfg以完全的顺式选择性形成，表明羟基的存在对于反应中C-C键的形成和其区域控制都不是必需的，但对新生成的碳碳双键的几何构型和对映选择性的控制有关键影响。为了探索涉及C-C键形成的起始步骤，作者分别进行了当量Ni(COD)₂、炔烃1a和对碘苯甲醚或苄基氯的反应。在前一种情况下，反应2小时后观察到1a的完全转化，并且在用水淬灭后能够以90%的产率获得氢化芳化产物14（Scheme 3E）。在后一种情况下，炔烃1a未转化为氢化苄基化产物15（Scheme 3F）。这些结果表明，炔烃分子间芳基镍化可能是反应的关键起始步骤。此外，用正辛基碘取代苄氯会导致反应的对映选择性显著降低，这表明炔烃分子间芳基镍化很可能不是该反应的手性控制步骤，因为烷基和苄基卤化物均没有参与此基元反应（Scheme 3G）。接下来，在初始芳基化完成后，再向反应混合物中加入苄氯来进行连续的化学计量反应（Scheme 3H）。在没有Zn粉的情况下，化合物4afb仍可以形成，此结果表明以Zn粉作为终端还原剂的自由基链机制是可行的。然而，令人惊讶的是，芳基苄基化产物4afb的对映体过量仅有4%。当添加3当量的Zn粉时，对映选择性显著增加至65%，这与使用Ni(COD)₂的催化反应的结果类似（Scheme 3I）。此外，在使用Mn粉或TDAE作为还原剂的情况下，也观察到对映选择性显著降低的情况，因此推测原位生成的Zn(II)卤化物可能导致了反应对映选择性的增加。为了证明这一点，使用不同负载量的ZnI₂进行了一系列芳基-苄基化反应，并评估了产物的ee值。Scheme 3J中的结果清楚地表明ZnI₂对所研究反应的不对称诱导起到关键作用。这种通过非手性的添加剂将对映体过量从0上升到71%的极端情况在文献中未见报道。此外，ZnCl₂也可以提高对映选择性，但对结果的影响相对较弱。目前，卤化锌能够提高反应对映选择性的原因尚不明确，作者推测其通过路易斯酸性和反应中的镍中间体相互作用，从而改变了反应的进程（Scheme 3）。

（图片来源：ACS Catal.）

根据实验结果，作者提出了如下的可能的反应机理。首先Ni(II)在锌粉的还原下生成Ni(0)，芳基碘化物2再对Ni(0)进行氧化加成给出Ar¹Ni(II)I，后者对炔丙醇1的炔烃官能团进行区域选择性顺式芳基镍化得到烯基Ni(II)物种A。经由两性离子镍卡宾型物种B，镍物种B可以通过异构化形成五元镍杂环C，而后者因羟基的配位效应较前者更加稳定。接下来，Zn(II)作为路易斯酸与镍络合物C相互作用，从而形成开链的反式芳基烯基Ni(II)物种D。同时，由Ni(I)还原苄基氯化物3产生的苄基自由基对中间体D进行对映选择性氧化加成从而生成手性Ni(III)物种E，其通过立体专一性的还原消除生成Ni(I)和轴手性烯丙基醇盐F，后者在反应后处理时经质子化转化为产物4。最终，Ni(I)被苄基氯化物2氧化为Ni(II)，其再被锌粉还原为Ni(0)开始下一反应循环（Scheme 4）。

（图片来源：ACS Catal.）

总结：

该团队开发了镍催化β-烷氧基取代的α-萘基炔丙醇的不对称反式芳基-苄基化反应，为合成具有全碳四取代烯烃单元的高对映体富集的轴向手性烯丙醇提供了一种新的方法。初步的机理研究表明，连接炔烃的羟基的导向作用使生成的芳基苄基化产物具有完全的E-选择性，而苄基自由基对烯基Ni(II)物种的对映选择性加成可能是控制手性的关键步骤。此外，原位生成的卤化锌对炔丙醇芳基苄基化反应的不对称诱导起到了关键作用。该论文近期发表在ACS Catal. 2023, 13, 6795−6803. DOI:10.1021/acscatal.3c01346上。该论文的通讯作者为中国科学技术大学王川教授，论文的第一作者为中国科学技术大学博士研究生林志洋。该工作得到国家自然科学基金（22271267, 22071230, 21772183）以及中国科学技术大学的支持。

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