导语
基于三氟甲基卡宾的不对称化学转化是构建手性三氟甲基分子的重要方法，但是将反应性较低的内炔应用于这一领域仍然具有挑战。近期，天津大学马军安-张发光团队与以色列理学工学院Ilan Marek教授、上海有机所薛小松课题组合作开发了一种以2,2,2-三氟重氮乙烷（CF3CHN2）作为三氟甲基卡宾前体，以手性双铑复合物作为催化剂，内炔与三氟甲基卡宾的不对称环丙烯化反应，发现了溶剂分子的轴向配位是提高金属卡宾物种反应性和立体选择性的关键，且一系列的转化为多种三氟甲基取代的手性环丙烯、环丙烷、稠环丙烷衍生物和环丙基硼酸酯提供了有效的合成路径。该研究成果近期发表于Chem Catalysis（2023，DOI: 10.1016/j.checat.2023.100637）。
前沿科研成果
铑催化内炔与三氟甲基卡宾的不对称环丙烯化反应
过去十余年，三氟甲基卡宾和烯烃、炔烃的[2+1] 环加成反应成为构建三氟甲基取代三元环的有效方法。其中，三氟甲基卡宾和烯烃的不对称环丙烷化反应已研究较多，建立了Fe、Ru、Co、Ir、Rh等多样化的催化体系，可以合成多种类型的手性三氟甲基环丙烷（图1a，左）。相比之下，三氟甲基卡宾与炔烃的不对称卡宾转移反应的研究较少（图1a，右），其中Katsuki, Koenigs与东北师范大学毕锡和课题组等近期取得了较好进展，然而单受体型三氟甲基卡宾和炔烃的不对称环丙烯反应还未见报道。另一方面，值得注意的是，活性较低的内炔和卡宾的不对称环丙烯化反应目前为止只有三篇报道：（1）Davies课题组报道了芳基重氮乙酸乙酯在Au/Ag双催化体系下的不对称环丙烯化反应；（2）Arnold课题组报道了重氮乙酸乙酯在P450酶催化体系下的不对称环丙烯化反应；（3）马军安课题组报道了苯磺酰基保护的二氟重氮乙烷在铑催化下的不对称环丙烯化反应。作者推测该类反应的主要挑战可能来自于内炔较大的空间位阻降低了反应活性，且三氟甲基环丙烯可能存在潜在分解或过度反应的问题。2010年，Morandi和Carreira报道了铑催化2,2,2-三氟重氮乙烷和炔烃在水相中的环丙烯化反应，尽管该工作中有2个内炔的例子，但均只能得到消旋产物（图1b）。基于此，本工作利用2,2,2-三氟重氮乙烷(CF3CHN2)作为三氟甲基卡宾前体，开发了受体型三氟甲基卡宾和内炔的不对称环丙烯化反应（图1c）。
图1.三氟甲基卡宾的不对称[2+1]环加成反应（图片来源：Chem Catal.）
最初，作者选用2,2,2-三氟重氮乙烷(CF3CHN2) 2a和内炔1a为模板底物进行了条件筛选。发现当催化剂为Rh2(S-TCPTTL)4 (Rh-I)，溶剂为THF和1,4-dioxane的混合溶剂，反应温度为室温时，可以83%的收率和98%的ee得到产物3a。
确定最优条件之后，作者对反应的底物普适性进行了研究。发现炔烃一侧的苯基上无论是连有供电子基团还是吸电子基团，该反应都兼容，其中苯环上带有吸电子基团时反应可取得更好的对映选择性，如酯基、羰基、氰基、硝基等（>90% ee）。改变苯环上取代基的位置、苯环上连有两种不同官能团在该反应中也都可以兼容。此外，作者也对内炔烷基一侧的取代基进行了考察，发现烷基、烷氧基、酯基等官能团的存在也都是可以接受的（3r-3z）。值得注意的是，该反应对于烷基链的空间位阻比较敏感，位阻增大时反应的收率与对映选择性都会显著受到影响（如3r与3s）。通过对化合物3q进行X-射线单晶衍射确定了产物的绝对构型。 图2. 底物拓展（图片来源：Chem Catal.）
此外，该方法也可应用于多氟重氮化合物（五氟、七氟）与内炔的不对称环丙烯化反应，以较好的收率与对映选择性得到了五氟乙基和七氟丙基取代的环丙烯（4a、4b）。含有天然产物、医药、农药分子骨架的内炔烃在该反应条件下也可与三氟重氮乙烷发生不对称环丙烯化，进一步拓宽了底物范围。
图3. 多氟重氮化合物和复杂内炔在本方法中的应用（图片来源：Chem Catal.）
作者对该反应进行了克级规模放大，可以61%的收率、99%的ee值得到1.1 g的产物3h。随后作者对所得环丙烯产物进行了多样化的化学转化：将化合物3h加氢得到了手性保持的还原产物环丙烷5；与不同的富电子双烯的Diels-Alder环加成反应都可以优异的非对映选择性进行，得到产物6a-6c;化合物3a经过Pauson-Khand反应可得到手性保持的环戊烯酮衍生物7；此外，所得环丙烯经过硼氢化反应可得到相应的三氟甲基取代的环丙基硼酸酯（79%，>20:1 dr，90% ee）。
图4. 克级反应和合成转化（图片来源：Chem Catal.）
与二氯甲烷这样的非极性溶剂相比，作者认为1,4-dioxane这样的极性溶剂可能与双铑催化剂存在配位作用，一定程度上改变了铑卡宾中间体的结构和电性，最终对环丙烯化过程的反应性和立体选择性起到了促进作用。为了更好地理解1,4-dioxane的溶剂效应在该反应中起到的作用，与中科院上海有机所薛小松课题组合作，使用[Rh2(S-TCPTTL)4]作为模型催化剂，运用密度泛函理论进行了理论计算研究，对上述机理进行了进一步阐释。发现1,4-dioxane与Rh催化剂的配位会使金属卡宾生成步骤的能垒有一定提高；对卡宾转移步骤的关键过渡态进行分析，发现1,4-dioxane的配位可进一步提升S-构型产物的优势，与所得实验结果相一致。对过渡态结构的键长分析，发现1,4-dioxane的配位会使反应更加倾向后过渡态的模式，因此反应的选择性会有一定程度的提升。非共价弱相互作用分析显示底物芳环与配体大取代基之间存在排斥作用，[Rh2(S-TCPTTL)4]催化剂的氯原子与氧原子间存在具有稳定效果的卤键作用，这与实验得到的[Rh2(S-TCPTTL)4]的优异催化效果相一致。 图5. 提出的机理和DFT计算研究 （图片来源：Chem Catal.）
总结
总之，天津大学马军安-张发光团队与以色列理学工学院Ilan Marek教授、上海有机所薛小松课题组合作实现了三氟甲基卡宾与内炔的不对称环丙烯化反应。该反应采用2,2,2-三氟重氮乙烷（CF3CHN2）作为卡宾前体，手性双铑复合物作为卡宾转移催化剂，1,4-dioxane作为铑中心的轴向配体，得到了类型丰富的手性三氟甲基环丙烯。该方法也适用于各种天然产物和医药/农药分子的修饰，所得环丙烯产物可进行氢化反应、Diels-Alder反应、Pauson-Khand反应和硼氢化反应在内的合成转化，进一步说明了该方法的实用性。
该研究成果的通讯作者为以色列理工学院Ilan Marek教授、天津大学马军安教授和张发光副教授，天津大学博士研究生崔秀清和中科院上海有机所郑蒙蒙博士为共同第一作者。本篇工作得到了国家自然科学基金委（92156025、21901181、22271212和21961142015）、国家重点研发计划（2019YFA0905100）和NSFC-ISF联合拨款（3247/19）的大力支持。
课题组简介
马军安课题组（http://tjmos.tju.edu.cn/majunan）主要从事不对称合成、有机氟化学工程化研究和合成生物学方向的研究。包括新型手性催化剂的设计合成；催化不对称新反应及新合成方法研究；具有生物活性的手性化合物设计合成；含氟有机功能化合物的设计、合成及反应研究；18F－PET成像探针及药物设计合成，主要用于肿瘤诊断；天然产物及药物氟工程化修饰及活性筛选等。
教授简介
马军安，天津大学讲席教授，博士生导师。1991年于河南大学获得学士学位，1999年于南开大学获得博士学位，师从黄润秋教授。随后在周其林教授课题组担任科研助手，从事手性催化不对称合成和相关药物研究。2002年在法国国家科研中心（CNRS）精细化学研究所从事博士后研究（合作教授: Dominique Cahard）。2004年在德国马谱所（MPI）煤炭化学研究所从事博士后研究（合作教授：Manfred T. Reetz）。2005年7月至今，就职于天津大学。2005年度入选教育部新世纪优秀人才，2006年天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人选，2012年获得国家杰出青年科学基金的支持，2018年获得中国化学会黄维垣氟化学奖。马军安教授一直致力于有机不对称化学和有机氟化学的研究工作，目前发表学术论文200多篇，论文他引次数达一万余次。
邀稿
今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。来稿请联系C菌微信号：chembeango101。
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