新疆大学阿布力米提·阿布都卡德尔教授课题组：碘源介导的α/β-芳硫基过氧化合物的合成

导语

过氧化物存在于许多重要的天然产物和生物活性药物中，其广泛应用于化学、农药和药物领域。此外，过氧化物结构中的O - O键可以在许多反应物上找到。在热、过渡金属催化剂或辐射的作用下，相对较弱的O - O键会被裂解，从而进一步合成醇、醛、酮等物质。过氧化物的合成方法多种多样，烯烃的双官能团常被用来合成过氧化物，一些廉价金属催化剂如铜基催化剂和钴基催化剂常被用来催化反应。然而，这类化合物仍然需要更高效、更环保的合成方法。同时，烯烃的双官能团可迅速形成C - S键，从而合成烷基/芳基硫代化合物。近日，新疆大学阿布力米提·阿布都卡德尔教授课题组报道了室温下两步一锅法进行区域选择性合成α/β-芳硫基过氧化合物反应。相关研究成果近期发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.3c02518）。

图1. 碘源介导的α/β-芳香族过氧硫醇的合成（图片来源：J. Org. Chem.）

成果

首先，作者选择苯乙烯（1）、TBHP（2）和不同的碘源作为模型底物，发现以碘化铵为碘源时，以水为第一步的反应溶剂室温下反应4 h后加入硫代硫酸钠脱色，再加入硫醇以及碳酸钠，在DMF作溶剂下反应8-12 h即可得到α-芳硫基过氧化合物。

当作者选用单质碘作为碘源时，可以得到β-芳硫基过氧化合物，最优条件为第一步以水为溶剂反应2 h，加入硫代硫酸钠脱色，再加入硫醇以及叔丁基醇钾，在DMSO作溶剂下反应8-12 h即可得到β-芳硫基过氧化合物。

在最优反应条件下，作者考察了底物的普适性。研究表明，硫酚类化合物的芳香环上存在有弱吸电子或供电子基团时，目标产物的产率可以达到中等到较好的水平。此外，作者还研究了一些带有杂环的硫醇类化合物，发现它们都可以得到目标化合物（图2）。

图2. 硫醇的底物范围（图片来源：J. Org. Chem.）

其次，作者在最优条件下考察了苯乙烯对反应体系的影响。当以碘化铵作为碘源时，取代苯乙烯中包含共振稳定基团是有益的，烷基取代的苯乙烯不能转化为相应的α-芳硫基过氧化合物。而以单质碘为碘源时，各种取代苯乙烯甚至支链苯乙烯都能够转化为相应的β-芳硫基过氧化合物（图3）。

图3. 苯乙烯的底物范围（图片来源：J. Org. Chem.）

α/β-芳硫基过氧化合物在合成化学中常被用作关键中间体或高价值底物，4a可以进一步衍生化以获得有用的化学品（图4）。

图4. 4a的衍生化（图片来源：J. Org. Chem.）

作者通过一系列实验对反应机理进行了探究（图5），由实验结果可以推测出一锅法反应的中间产物为碘取代过氧化物，然后在碱的作用下与硫醇进一步反应生成α/β-芳硫基过氧化物。此外，在5 mmol的规模下，采用两步法合成4a，收率为64%（图6）。

图5. 控制实验（图片来源：J. Org. Chem.）

图6. 放大实验（图片来源：J. Org. Chem.）

根据上述研究和相关文献报道，作者提出了一个合理的反应机理（图7）。首先，NH₄I 和 I₂ 与 TBHP 相互作用，形成叔丁氧基自由基和碘自由基。然后，叔丁氧基自由基从 TBHP 中提取氢，生成。持久的叔丁基过氧自由基立即被苯乙烯捕获，形成苄基自由基中间体，然后立即与碘自由基结合，形成碘过氧化物中间体。硫酚化合物通过碱脱氢形成硫负离子，硫负离子与中间碘过氧化物发生亲核加成反应，形成我们的目标化合物α-芳硫基过氧化物和 β-芳硫基过氧化物。

图7. 可能的反应机理（图片来源：J. Org. Chem.）

总结：

总之，作者探索了一种温和条件下一锅两步法选择性制备α/β-芳硫基过氧化物的方法。

该方案在室温下成功构建了C - S键，无需金属催化剂。当用硫醇作为底物进行底物拓展时，发现许多硫醇可以反应，甚至一些杂环化合物可以得到相应的目标产物，其底物范围十分广泛。目前已经合成了30多种中等到较高收率的芳硫基过氧化物新化合物。

该工作近期以“Synthesis of α/β-Aromatic Peroxy Thiols Mediated by Iodine Source”为题发表在J. Org. Chem. (DOI:10.1021/acs.joc.3c02518)上，新疆大学化学学院硕士研究生张开发为本文第一作者，通讯作者为新疆大学阿布力米提·阿布都卡德尔教授。该工作得到了国家自然科学基金和新疆维吾尔自治区自然科学基金的资助。

阿布力米提·阿布都卡德尔教授简介

阿布力米提·阿布都卡德尔，化学博士，教授，博士生导师，主要从事有机合成、有机光化学合成等方面的研究工作，先后主持国家自然科学基金、国家重点研发计划子课题、自治区自然科学基金、新疆大学博时启动基金等科研项目。获得国家留学基金委资助2012年4月至2013年4月在日本大阪大学工学部做访问学者。先后在Green Chem., Adv. Synth. Catal., Org. Chem. Front., Chem. Soc. Rev., Org. Lett., J. Mater. Chem. C., Catal. Commun., Org. Biomol. Chem., Tetrahdron. Lett等学术期刊上发表论文30余篇，2018年获得新疆维吾尔自治区自然科学优秀学术论文二等奖。

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