重症病人Remedesivir临床试验终于开始了！

疫情快讯2019-nCoV

昨天我们为大家详解了Remdesivir三期临床试验轻中症组的招募信息。很多人其实更想看到的是这个药是否能够用在重症病人身上。

今日，在www.clinicaltrials.gov网站上，以“remdesivir”为关键词进行检索，已经可以查询到重症患者组试验的登记情况了。

在上一篇我们介绍过中轻症的临床试验（Remdesivir 中轻症组试验信息）。

对临床试验的主要内容翻译和关于若干要点的解读如下：

 概述

注册号码：NCT04257656

招募状态：未开始 （还没有开始招收病人）

首次发布：2020年2月6日（网站首次发布时间）

最近更新：2020年2月6日（测试的内容和形式可能有所修改，每次都改动都会有记录）

联系人和地点：曹彬，教授，王一鸣，医生

申办方（Sponsor）：首都医科大学

合作方：中国医学科学院

信息提供（责任方）：曹彬，中日友好医院

2019年12月， 位于中国湖北省的武汉成为了未知原因引起的肺炎爆发的中心。短时间内，中国科学家分享了从这些肺炎患者中发现的新型冠状病毒基因信息，并且开发了一种实时反转录PCR的确诊方法。

鉴于当前对2019-新冠状病毒感染没有特效的抗病毒治疗方法，并且瑞德西韦在SARS和MERS两种冠状病毒感染的临床前试验中显示的潜在抗病毒活性， 这个随机对照双盲试验将会用来评估瑞德西韦在重症2019-新冠成年住院病人中的疗效和安全性。

试验内容：在患有2019-新型冠状病毒呼吸性疾病的重症成年住院病人中评估瑞德西韦的疗效和安全性的三期随机双盲安慰剂对照的多中心临床试验。

 试验设计

试验样本量: 452

分组: 随机

干预模型：平行分配

盲法：四重盲法 - 病人，医护人员，研究者，和结果评估者都不会知道病人分组

预计研究开始日期：2020年2月5日

预计主要完成日期：2020年4月3日

预计研究结束日期：2020年5月1日

 分组与干预

分组	干预/治疗
试验组	用药第一天： 瑞德西韦(RDV) 200mg 之后每天一次100mg iv, 9天
安慰剂对照组	用药第一天： 瑞德西韦安慰剂 200mg 之后每天一次100mg iv, 9天

● 后宫解读 ●

与中轻症的临床试验相比，基本的试验设计，药物用量用法，都是相同的。

目前在clicaltrials.gov的网页没有说明分组比例。一般来说，重症和轻中症的试验有可能采用不同的分组比例（randomization ratio)。

截稿之前我们得到的消息，轻中症的分组比例是1:1，意即用瑞德西韦和安慰剂的病人是一样多的。而重症的临床试验，分组比例为2:1。

重症病人2:1的分组让更多的病人可以受到治疗，同时保留了安慰剂组作为对照，以验证瑞德西韦在重症病人当中究竟是否有疗效。

 终点指标

主要终点指标（Primary outcome measures）

临床改善时间 （TTCI，最多28天）

临床改善时间的定义是从试验治疗开始到用以下六级评分标准评估得到的分数降低两档以上：

    6. 死亡；

    5.重症监护，需依赖体外膜肺氧（ECMO）或有创机械通气（IMV）；

    4. 重症监护，需依赖无创通气（NIV）或高流量氧疗（HFNC）；

    3. 住院加氧气治疗但不需要高压氧或者无创通气；

    2. 住院治疗，但无需氧气辅助；

    1. 出院。

次要终点指标

1. 临床状态（用上述六级评分制所作的第7、14、21、28天的评估得分）

2. 至出院的时间或者至二版早期预警评分（NEWS2）降至 ≤ 2并保持24小时的时间 [时间窗:28天]
   

3. 全因死亡 [时间窗:28天]

4. 机械通气的持续天数 [时间窗:28天]

5. 体外肺膜氧循环的持续天数 [时间窗:28天]

6. 辅助氧气治疗的持续天数 [时间窗:28天]

7. 住院天数 [时间窗:28天]

8. 上呼吸道样本2019-nCoV RT-PCR检测转为阴性的时间 [时间窗:28天]

9. 上呼吸道样本中2019-nCoV病毒载量减少（通过病毒载量曲线下面积评估）[时间窗:28天]

10. 严重不良事件的发生频率 [时间窗:28天]

● 后宫解读 ●

在药物的疗效方面，主要终点和次要终点方面都跟中轻症测试有着很大区别。特别需要注意的是，主要终点也由TTCR（恢复) 变成了 TTCI（改善）。

因为抗病毒药物是通过抑制病毒复制过程中的某个环节来生效的，还是要靠人体自身的免疫力消灭掉病毒。所以在得病早期用药效果会显著好过后期。

 入排标准

（注：这里指可参选临床试验的标准）

年龄: 18岁以上

性别: 所有

健康志愿者：不收

入选标准（Inclusion Criteria ):

1. 签知情同意书时年满十八岁

2. 实时定量PCR确诊2019-新型冠状病毒

3. 胸片确认肺部受累

4. 住院时：室温下血氧含量<=94%，或者Pa02/Fi02比<300mgHg

5. 发病没有超过12天（含12天）

6. 愿意参与试验，接受随机分组决定的受治方法

7. 必须同意在试验第28天结束前，不参加任何其他临床试验

排除标准（Exclusion Criteria）:

1. 医生认定加入临床试验不是最符合病人利益的选择，或者试验流程不能够安全的实施。

2. 严重的肝病（肝硬化Child Pugh分级>=C,转氨酶>5倍正常值上限）

3. 怀孕或者在哺乳，或者在用药前怀孕检测阳性

4. 病人有肾缺陷，或者在接受持续的肾脏替代性治疗，血液透析，腹膜透析

5. 72小时之内将要被转去不是试验中心的医院

6. 筛选评估之前的30天之内接受过任何2019-新冠状病毒试验疗法的治疗

● 后宫解读 ●

入组标准中4，5（黄色部分）是区别重症与中轻症病人的主要指标。

从入排标准来看，轻中症病人要求发病8天之内，而重症的入排标准是12天。这其中的理由要从病毒本身机制讲起。

病毒是在宿主细胞里面，依靠宿主细胞来进行传代的。

与抗生素不同，抗病毒药并不能被杀死病毒，它只能抑制它传代。使用了抗病毒药以后，原有的病毒还在体内，在数量少的话情况下，只要保证病毒不继续传代，可以依靠自身免疫系统把身体内的病毒杀死。但如果病毒数量已经很多的话，会超出免疫系统能够处理的程度。这就是为什么流感药Tamiflu，只有在发病两天之内吃才有效。一旦过了过了两天，流感病毒已经指数级别在体内大量复制，药就没有显著疗效了。

回到新冠病毒，冠状病毒就是一段单链RNA，外面一个蛋白外壳（显微镜下有王冠形态所以叫冠状病毒）。当它进入人的正常细胞，会在里面复制出属于自己的RNA，再包上蛋白外壳就变成了下一代病毒，再去侵入下一个细胞。瑞德西韦是一种RNA类似物，它能够抑制细胞内的依赖RNA的RNA合成酶，从而阻断病毒(比如冠状病毒）产生子代RNA乃至完整的子代病毒。

在重症病人身上，病毒载量可能已经很高，抗病毒药物的是否仍然能有显著效果，需要独立的验证。这可能是为什么要把重症和轻中症病人分开做不同的临床试验的原因之一。

参考文献及链接：

1. https://clinicaltrials.gov/ct2/manage-recs/fdaaa
   

2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31774950

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【无事生妃】MuchAdo_USA 原创文章

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