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《自然-癌症》的一项新研究再次展现了已有药物宝库具有的巨大潜力，对一种疾病失效或过时的药物说不定能在别的疾病战场上发挥作用。BACE1抑制剂曾经是治疗阿尔茨海默病的潜力药物，科学界对它也表示出极大的期待。原因是BACE1蛋白对大脑产生β-淀粉样蛋白斑块有重要作用，而后者正是阿尔茨海默病的主要标志之一。
因此研究者曾推测抑制BACE1功能则能减少淀粉蛋白斑块，从而用来治疗阿尔茨海默病。但是临床试验的结果却让人大失所望，BACE1抑制剂在治疗轻、中度阿尔茨海默病中的疗效并不明显，相关领域也停止了继续使用BACE1抑制剂。但实际上，BACE1同样会在一类出现在肿瘤微环境的免疫细胞——肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的表面表达。TAM有两种类型，其中占据大部分的是促进肿瘤生长、导致药物抵抗的类型pTAM，还有一类sTAM则能够抑制肿瘤生长。“如果能够开发一种方法来操纵两者的比例，那么就能够更好地治疗包括胶质母细胞瘤在内的许多癌症，”领导该研究的鲍仕登教授表示。他们通过药物筛选过程，找到了一种BACE1抑制剂MK-8931能够有效应对pTAM。研究者尝试在人类胶质瘤细胞模型进行了测试，结果发现，当MK-8931存在的情况下，pTAM能够被重编程成sTAM，并且能促进巨噬细胞对胶质瘤细胞的吞噬作用。
▲MK-8931可以治疗小鼠胶质瘤（图片来源：参考资料[2]）
从观察的结果来看，sTAM的数量越多就越能有效地清除肿瘤细胞。此外，这种药物在与低剂量的辐射结合时能够取得更好的效果，因为辐射能够使TAM更容易渗透到肿瘤中去。不过，为什么BACE1抑制剂能够促进TAM类型的转变还不太清楚。研究目前找到了三个可能有联系的分子：白介素-6（IL-6）、IL-6的受体（sIL-6）以及STAT信号通路有关的STAT3。这些分子都会在pTAM上大量地表达，但是在sTAM上却很少见。它们会与BACE1共同构成一条特殊的信号传递通路，维持pTAM的状态。因此当我们干扰了BACE1的功能时，整条通路的信号就会被阻止，因此朝着sTAM转变。尽管BACE1抑制剂对阿尔茨海默病没有什么疗效，但是它的安全性已经得到了证实，这意味着如果需要将其再次利用来抵抗癌细胞会非常方便。“比如verubecestat已经批准在人体中使用，”鲍仕登教授表示，“这会加速将我们的基础研究转向临床应用。这是药物再利用的巨大优势。”参考资料：
[1] Drug designed for Alzheimer's disease may hold promise for treating glioblastoma. Retrieved Nov 25th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-11-drug-alzheimer-disease-glioblastoma.html
[2] Kui Zhai et al, Pharmacological inhibition of BACE1 suppresses glioblastoma growth by stimulating macrophage phagocytosis of tumor cells, Nature Cancer (2021). DOI: 10.1038/s43018-021-00267-9
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